帕金森病前驱症状的临床研究进展

胡建怡，李清华

（1 桂林医学院临床医学院，广西 桂林；2 桂林医学院 广西脑与认知神经科学重点实验室，广西 桂林）

0 引言

帕金森病( parkinson’s disease，PD)是发病率仅次于阿尔茨海默病的一种神经退行性疾病，其病理特点是中脑黑质中多巴胺能神经元的变性丢失、路易小体的形成[1]。随着PD 病程进展，患者将出现进行性加重的运动障碍，严重影响患者生活质量[2]。 目前诊断帕金森病的先决条件是明确的帕金森综合征，后者的定义为运动迟缓伴有静止性震颤或僵硬的其中一项或两项[3]。而当患者出现可察觉的静止性震颤、运动迟缓和僵硬等明显运动障碍时，黑质中多巴胺能神经元已然丢失50%以上。因此，早期识别帕金森病高风险患者及早期诊断帕金森病显得尤为重要。

1 帕金森病的前驱阶段

按照目前的帕金森病诊断标准，该病在得到临床诊断前，实际上已经处于疾病的进展期，这段在运动症状出现前可持续约5-20 年不等的潜伏期，称作帕金森病的前驱阶段（prodromal parkinson’s disease，PPD）[4]。在此阶段，帕金森病神经退行性变的症状和信号隐匿存在，按照完全基于运动症状的诊断标准是不能诊断帕金森病的。前驱阶段的存在意味着帕金森病早期诊断的可能性，也代表了将来在PD 中应用疾病修饰治疗来延缓疾病进程、预防运动症状发作的可行性。

追溯至10 年前，已知的PD 前驱症状仅有6 种，分别是快眼动（rapid eye movement, REM）睡眠行为障碍、嗅觉减退、便秘、抑郁和焦虑、勃起功能障碍和嗜睡，并且有关这些前驱症状在PD 中的诊断价值的文献非常少。近年来，因为有更多研究关注PD 非运动症状，目前已发现新的且具有充分支持证据的PD 前驱症状，其中包括直立性低血压和排尿障碍[5]。

2 帕金森病的前驱症状

2.1 嗅觉减退

嗅觉减退是最常见、最具特征性的帕金森病非运动症状之一，通常也是最早出现的前驱症状。约有80%的PD患者有嗅觉功能受损。目前已有越来越多的研究表明嗅觉减退后存在较大继发PD 的风险，Sui 等在最近的一项系统回顾及meta 分析中指出，嗅觉减退患者发生PD 的风险是正常健康对照的3.84 倍[6]。然而，利用嗅觉功能检测来预测PD 是有难度的，因为嗅觉减退用于预测PD 的特异性仍存在争议。有研究表明嗅觉检测可用于区别特发性PD 和其他疾病[7]。

2.2 便秘

便秘是自主神经功能障碍的结果，以排便次数减少或排便困难为其表现，它也是帕金森病被研究的最多的前驱症状之一。最近Rodriguez-Violante 等进行的一项多中心临床研究证明便秘和更高的PD 发病风险有关[8]。目前我们可以明确便秘和PD 发病风险明显相关，但两者之间实质的内在关系有赖于相关的基础研究进一步探究。

2.3 快眼动睡眠行为障碍

REM 睡 眠 行 为 障 碍（REM sleep behavior disorder，RBD）是一种失眠症，其中在睡眠的REM 阶段伴随着活跃生动的梦境而导致肌肉不能放松。梦境的内容通常是不愉快的，可导致患者睡梦中出现大叫或咒骂，甚至出现复杂、大幅度的肢体动作，严重影响患者及其同床配偶的睡眠质量。RBD 通常在50-65 岁的老年男性中起病[9]。RBD 可分为原发型RBD（idiopathic RBD, iRBD）和继发型RBD，后者发生于已被诊断PD、路易体痴呆或多系统萎缩的患者中。而大部分（约80%）的iRBD 患者最终都会被诊断α-突触核蛋白功能紊乱相关性疾病[10]。

2.4 过度嗜睡

过度嗜睡是指在白昼时段不能保持清醒状态，患者常表现为在不恰当的时机无意间睡着。过度嗜睡是PD 进展的一个特征表现，30%-40%的晚期PD 患者有过度嗜睡表现[11]。Abbot 等在一项临床研究中表明，自觉有过度嗜睡表现的男性后来诊断PD 的风险比无嗜睡表现的男性高2.8 倍。另一项参与者数量超过20 万人的临床研究发现，每天午睡时间超过1h 的人群，其PD 发病风险增加1.5倍[12]。

2.5 抑郁和焦虑

临床上约40%-50%帕金森病患者表现出明显抑郁。在后来被诊断PD 的患者当中，先前有抑郁症病史的患者较多，提示这些PD 患者存在抑郁症的生物危险因素。另外，有相关临床队列研究表明，焦虑型人格可能与多年后发生PD 的高风险有关。

2.6 认知障碍

认知障碍被传统上认为是帕金森病的晚期症状，但轻度的认知障碍可见于新诊断PD 的患者，说明在诊断PD前已存在认知改变的过程[13]。有两项前瞻性临床研究对认知功能减退和帕金森病的关系进行了分析说明。两项研究结果均提示先出现认知障碍可增加后来诊断PD 的风险，认知功能减退通常在PD 诊断前的4-6 年内出现。

2.7 直立性低血压

作为自主神经功能紊乱的显著表现之一，神经性直立性低血压（neurogenic orthostatic hypotension, nOH）是指在临床诊断直立性低血压的基础上，通过全面综合的临床评估排除脱水、心脏疾病及药物作用等其他病因引起的直立性低血压。nOH 作为一项预测PD 发病的前驱标志症状，其敏感度仍不清楚，但根据nOH 在早期PD 患者中并不常见（约占PD 患者10-30%），猜测其敏感度应该相对偏低。

2.8 男性勃起功能障碍

由于勃起困难在老年男性中普遍可见，其作为预测PD 的前驱标志特异性是非常低的。但由于筛查勃起功能障碍较为简单，因此可考虑作为初步PD 筛查手段之一。

2.9 排尿障碍

有两项基于医疗记录的回顾性分析发现有排尿功能障碍的患者有更高的PD 发病风险，其中一项研究表明排尿障碍患者对比正常健康人群的PD 发病率为2.3 倍，另一项为1.9 倍。并且Schrag 等在其研究中更描述了当随访时间从2 年延长到10 年时，PD 的发病风险并无显著变化，说明从出现排尿障碍发展到PD 的时间窗很长。

3 总结和展望

现在有越来越多令人信服的研究证据表明PD 存在潜伏期，在此阶段，细胞内错误折叠的α-突触核蛋白、寡聚物和原纤维形成特异性致病分子结构，最终导致神经元功能障碍和细胞死亡，此时临床上可能无症状（即“临床前PD”）或可能引起运动或非运动症状，但这些症状本身并不具有特异性或尚不符合PD 目前的诊断标准（即“前驱期PD”）[4]。目前为止，已发现不少非运动症状与PD 风险相关，包括前面所阐述的嗅觉减退、便秘等，但每一个非运动症状都不具有预测PD 发生的特异性。因此，要准确筛查出PD 高风险人群，除了进一步研究前驱非运动症状，还需要深入研究PD 早期生化标志物、影像学标志等，制定出一个可靠的PD 前驱期标准模型。