硫化氢调控肺动脉高压机制的研究进展

杨帆，吴建军，2

据2018年中国心血管病报告显示，近年随着社会经济高速发展、人们生活方式改变及人口老龄化程度加剧，心血管疾病已成为我国居民死亡的首要原因。目前，我国肺源性心脏病患者人数高达500万，其患病率呈逐年上升趋势，已成为除高血压、脑卒中、冠心病之外的第四大疾病［1-2］，且其也是导致肺高血压（pulmonary hypertension，PH）的主要原因之一。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）属于PH的一种类型，指心脏通向肺部的血管压力过高而形成的一组以肺血管管腔肥厚、肺血管阻力持续升高为特征的临床疾病。PAH发生时，血液由右心室输送到肺动脉的压力过高，导致肺动脉变窄，血液无法正常流动，从而引起血液中氧含量减少［3］。研究表明，持续性PAH可以导致右心室后负荷增加，进而造成右心室代偿性增生、肥厚，如未得到有效治疗则将导致右心衰竭甚至死亡［4］。PAH晚期患者临床症状如呼吸急促和右心衰竭也预示着临床预后的恶化［5］。目前，临床上尚无治疗方法能逆转PAH，主要治疗目的是改善患者肺血管舒张功能、缓解临床症状及延缓疾病进展。因此，临床上迫切需要寻找能有效治疗PAH的新方法。笔者通过检索文献主要分析了硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）调控PAH的可能机制，以期为PAH的治疗提供新的思路。

1 PAH及其发生机制

PAH是一种常累及直径＜500 μm的肺小动脉的血管疾病，其所致的血管壁内细胞异常增殖可引起肺动脉中膜、内膜和远端血管外膜增厚，诱发血管重构及原位血栓形成，从而导致血管顺应性下降［6］。肺动脉内皮细胞（pulmonary artery endothelial cells，PAECs）是肺动脉中外层和血流之间的一道屏障，可保障肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）和成纤维细胞免受血浆中各种因子的直接刺激［7］。PAECs屏障遭到严重破坏时会导致PASMCs功能异常，从而加速血管稳态破坏速度及血管重塑，这既是PAH形成的关键因素，也是诱发PAH进展的重要因素。导致PAH患者肺动脉重塑的病理过程非常复杂，涉及多种因素和基因调控，目前普遍认为与PASMCs和PAECs过度增殖、微血栓形成和持续性肺血管收缩有关，上述情况均会导致肺动脉闭塞，引起肺动脉压力异常升高。

2 H2S的概述

H2S是一种无色、可燃的水溶性气体，其在体内存在形式主要以硫氢化钠为主，辅以游离的气体分子状态。近年来H2S作为体内继一氧化碳（carbon monoxide，CO）、一氧化氮（nitric oxide，NO）以外的第三种内源性气体信号分子，已引起研究者的广泛关注。研究发现，H2S能够在哺乳动物体内合成且具有生理作用，其广泛存在于动脉组织、肌肉组织及胰腺、脑等重要器官内，但线粒体、内质网和细胞核内的H2S作用效果并不一致。在哺乳动物体内，H2S主要来源于L-半胱氨酸，并通过胱硫醚-β-合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）、 胱 硫 醚 -γ-裂 解 酶（cystathionine gamma lyase，CSE）和巯基呋喃磺化酶（mercaptopyruvate sulfurtransferase，MST）进行氧化降解。在心血管系统中，H2S主要经CSE催化生成，由于其高脂溶性，故能够自由穿过生物膜，可调控心血管系统氧化应激、细胞凋亡、血管舒张等，进而对心脏和循环系统产生深远的影响［8］。

3 血管内NO调控PASMCs

血管收缩因子内皮素21和NO共同影响肺血管舒缩功能及调控PASMCs增殖［6］。研究表明，低氧诱导的PAH形成机制是内皮素21/NO 平衡失调、PASMCs增殖及肺动脉成纤维细胞向肌细胞转化［9］。血管收缩或舒张及血管重塑机制并不是完全分开的，如缓解PAH的有效药物既可以减轻肺血管收缩，也可以抑制肺血管重塑。研究表明，大剂量前列环素或曲前列环素除具有血管扩张作用外，还可以通过抑制PASMCs增殖而减轻肺动脉压力［10-11］。前列环素可抑制由血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）和转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）诱导的细胞增殖［12］。PAH患者肺组织中合成NO的内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表达降低，磷酸二酯酶5（phosphodiesterase type 5，PDE5）表达增加，由此导致的环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）减少与肺血管重构有关。而PDE5抑制剂和cGMP刺激剂用于治疗PAH的机制是其增强了NO-cGMP途径的作用［13］。

4 H2S在血管内皮细胞中的作用

研究证实，NO和H2S在心血管、免疫和神经组织等多个系统中主要作为氧化还原调节因子［14-15］。NO-H2S分子的交互作用可能影响血管部分生理病理功能，如血管舒张、血管重塑（迁移和增殖）和血管生成，且在减轻缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤中起重要作用。H2S及其供体可能通过诱导血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管内皮细胞生长因子受体2（vascuoar endothelial cell growth factor receptor 2，VEGFR2） 信 号 及 其下游效应因子［16］如血管内皮细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt/eNOS而促进血管生成及减轻I/R损伤；H2S可以通过PI3K/Akt和p38/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路而阻止eNOS降解、下调eNOS表达、抑制eNOS活性或诱导eNOS磷酸化，从而导致NO产生［17-18］，此外其还可以干扰L型精氨酸/BH4转变，使血红素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）/CO比值升高等。同样，H2S也可以通过抑制PDE5表达而阻断cGMP降解，进而间接发挥舒张血管作用［19］。H2S通过释放Ca2+及诱导eNOS/NO产生也可能有助于血管舒张［20］。H2S可以通过VEGF/Akt/eNOS/NO/cGMP途径而减轻氧化应激，保护线粒体功能，保护心肌［21-22］。同样地，NO药物供体可以上调CSE生物利用度和表达，促进H2S生成，从而产生舒张血管作用。而化学抑制CSE可减弱NO介导的cGMP形成、血管扩张和血管生成［23］。

正常PASMCs表现为完全分化、静止和收缩三种表型。血管和内皮损伤及循环中炎症细胞释放出的各种生长因子和纤维化因子可导致PASMCs从收缩表型向增殖（也称合成）表型转变［24］。增殖表型的PASMCs存在较强的增殖和迁移能力［25］。研究表明，H2S可能通过钾离子通道蛋白硫醇的化学修饰或与NO相互作用而形成亚硝基硫醇，进而触发剂量依赖性血管反应；H2S还可以与细胞内氧化还原系统相互作用，如外源性补充H2S可刺激核因子相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf-2）激活，从而导致抗氧化防御反应增强［26-27］。H2S还可以抑制NOX-1表达及其活性，从而减轻氧化应激，或通过eNOS/NO信号通路和p38/MAPK信号通路对I/R损伤器官发挥保护作用［28］。既往研究表明，H2S有利于eNOS-/-小鼠缺血性血管重塑，但也有研究表明H2S的抗氧化保护作用在eNOS-/-小鼠中并不明显［29］。无论是大鼠实验还是体外PASMCs实验，均发现外源性给予H2S供体能够改善缺氧诱导的PASMCs内质网应激，表现为内质网应激相关蛋白CHOP、活化转录因子6（activation transfer factor-6，ATF6）表达降低，同时烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4）表达降低［30］，说明H2S供体抑制了体内NO系统激活诱发的氧化应激。但目前关于H2S的抗氧化作用机制尚未完全明确，仍有待进一步研究。

5 小结

研究表明，PAH整体治疗费用高且患者存活率很低，其1、3、5年存活率分别为68%、48%、34%［1］。近年来H2S通过调节氧化应激或抑制内质网应激调控PAH的研究越来越多。笔者通过检索、分析文献发现，H2S调控PASMCs的机制可能为通过VEGF/Akt/ eNOS途径释放NO，进而扩张血管，或通过CHOP/ATF-6途径减轻内质网应激，还可能通过激活Nrf-2而影响抗氧化系统，这可能为PAH的治疗提供新的思路。且未来如能研发新型的针对PDGF、TGF-β、NOX4等PASMCs上H2S作用位点的靶向缓释药物，将可能降低PAH患者用药成本，减缓患者病情恶化速度。

作者贡献：杨帆、吴建军进行文章的构思、设计及可行性分析；杨帆进行文献/资料整理，并撰写、修订论文；吴建军进行文献/资料收集，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。