子宫肌瘤介入治疗现状及研究进展

刘树梅

（广西梧州市岑溪市人民医院，广西 岑溪）

0 引言

子宫肌瘤也称为子宫平滑肌瘤，属于女性生殖器官良性肿瘤，临床较为常见，也是引起妇科非急症出血的重要因素之一。患者临床表现除经量增多及经期延长外，还可能出现下腹部包块，白带增多，继发性贫血，慢性盆腔痛，尿频、尿急、尿痛，下腹坠胀不适，便秘等压迫症状。尤其对育龄期女性而言，子宫肌瘤会直接影响其生育能力，降低妊娠率，增加流产风险[1]。患者发生恶变的几率为0.4%～1.0%。临床传统治疗方法为手术治疗和药物治疗，两种方法各有优点。但对症状性子宫肌瘤患者而言，传统腔镜术或子宫切除术对患者带来的创伤较大，会对生育功能造成一定影响，且容易引发各种并发症，患者恢复速度较慢，对育龄期女性适用性较低。使用药物治疗的患者停药后，子宫肌瘤会再次增大复发，疗效并不理想。随着医疗技术的发展，微创介入治疗逐渐应用于临床。作为一种新兴理念和技术，微创介入治疗具有创伤小、并发症少的特点，因此临床接受度较高。目前常用的介入治疗方式包括从MWA/RFA、HIFU 和UAE、海扶刀等。其中UAE 应用于临床治疗已经超过二十年，其疗效与切除术相当，在国内外均得到广泛应用。本文分析子宫肌瘤介入治疗的研究进展。

1 子宫肌瘤介入治疗常用方法

1.1 高强度聚焦超声（HIFU）

HIFU 属于无创治疗方式的一种，安全有效，在临床的应用范围较广，尤其适用于症状性子宫肌瘤患者。它在MR 导引聚焦超声（MRgFUS）和超声下，充分利用超声波能量的可透性和聚焦性，在体外聚集低能量超声波，经脱气水囊等介质，穿过患者皮肤聚焦于病灶处，引发瞬时高温效应（温度升高可忽略），使病灶在非侵入性热消融模式下发生凝固性坏死，进而被机体溶解、吸收，但其他组织层不会受到高温影响[2]。HIFU 治疗的基础是压电超声换能器产生的脉冲，其周期仅有数秒钟。HIFU 适应证与患者肌瘤数量、位置和大小有关。适用于肌瘤数量少于5 枚、主要肌瘤直径＜10 cm、肌瘤血供不明显、病灶中心为主与皮肤的距离＜12 cm、与骶骨的距离＞4 cm 患者；禁止应用于妊娠期、带细长蒂肌瘤、伴肾功能不全和凝血功能障碍、有下腹壁瘢痕以及妇科恶性肿瘤以及急性炎症患者。研究未发现HIFU 治疗损伤患者生育能力有关案例，患者行HIFU 后仍能受孕，且未发生异常妊娠情况，因此可将其应用于子宫肌瘤患者临床治疗中[3]。

接受HIFU 治疗的大部分患者临床症状均得到显著改善，疗效显著。患者治疗后发生并发症的风险较小，常见并发症有下肢麻木、骶尾骨损伤、异常阴道流液、皮肤烧伤和下腹痛等，医师仍需要引起重视。通过一项回顾分析2500例行UAE和HIFU 治疗的子宫肌瘤患者，对比两种治疗效果后发现二者对患者生活质量和症状严重程度的远期效果相当，但HIFU 术后患者疼痛程度更轻[4]。影响HIFU 疗效的因素有多种，据研究发现，HIFU 疗效与非灌注体积百分率（NPV%）关联较大，NPV%越高，表示HIFU 疗效越好。当NPV%大于80%时，患者复发率显著降低。据研究证明HIFU 消融治疗安全可靠，且长期有效，尤其对T1WI 轻度强化、前壁、T2WI 低信号、肌壁间子宫肌瘤效果更好[5]。现阶段HIFU 临床研究热点主要集中在如何提高消融率、缩短治疗时间以及降低复发率。随着医疗技术的发展，近年出现了容积消融技术、全自动分割法以及MRgFUS 实时体消融技术等，极大地提高了HIFU 的治疗效果。其中容积消融技术通过汇聚超声束，并使其围绕圆心，从内向外进行连续圆周运动，一次消融直径可达16 mm，大大增加了一次消融体积；全自动分割法可有效减少患者NPV 计算时间；MRgFUS 实时体消融技术则通过多平面提供实时组织温度绘图，能及时调整超声焦点，以便为靶区域传输最适当热剂量。此外，研究还发现在辅助治疗和物理治疗的帮助下，如0.9%氯化钠溶液、无水乙醇、缩宫素和碘化油局部注射等，均有助于提高HIFU 疗效[6]。而增效剂（超声微泡对比剂、碘海醇等）的应用能有效降低相关并发症的发生风险，缩短HIFU 治疗时间，值得进一步深入研究。

1.2 射频消融（RFA）/微波消融（MWA）

RFA 主要通过将高频率交流电转化为热能，进而使肌瘤组织发生不可逆凝固性坏死，因此又称为自凝刀。而MWA是利用微波辐射器转变电磁波能量为微波辐射能，在传导至目标组织的过程中再次转化成热能，使靶点病灶局部发生瞬时高温效应，引发凝固性坏死，同时使组织内部血管壁发生透壁性损伤。RFA 和MWA 适用于单枚肌瘤直径＜5 cm、多枚肌瘤数目＜3，直径在5 cm 以下、消融前3 个月内未使用激素类药物和不带蒂肌瘤患者；禁止用于肌瘤突出子宫外1/3、伴肾功能不全和严重凝血功能障碍、有生育要求和妇科恶性肿瘤和急性炎症患者。RFA 和MWA 对患者生育能力的影响目前缺乏有效数据，因此仍需进一步深入研究。在MWA治疗子宫肌瘤患者的相关研究中，通过术后复诊随访，对比增强MRI(CE-MRI）或增强超声（CEUS）结果发现，患者术后一年最佳肌瘤体积缩小率为93.1%，且并发症发生风险较小，证明MWA 疗效理想[7]。且术中采取轨道消融技术，即退针时沿入路对瘤周血管实施凝固，能有效降低患者出血风险。患者术后会出现轻微下腹痛、坏死组织碎片排出、＜20 d阴道流血等并发症，但通常认为是由消融后液化坏死和子宫内膜炎症的刺激而出现的正常术后反应。与HIFU 治疗相比，MWA 治疗时间更短，消融区域更大，且费用更低，操作简单，安全性较高，且可在同一时间段或以后重复治疗。此外，随着医学影像技术的发展，国内外研究还在消融治疗中应用融合导航、超声造影、弹性成像以及三维超声等新技术，大大提高了消融疗效和超声图像质量[8]。

1.3 子宫动脉栓塞术（UAE）

1.3.1 UAE 治疗机制

UAE 通过介入栓塞肌瘤，阻止对肌瘤供血，使其缺血缺氧，进而发生坏死，导致瘤体变性、萎缩，从而达到减轻或消除临床症状的目的。行UAE 时，首先对患者实施局麻，于患者右侧股动脉采用Seldinger 法进行穿刺，随后采用5F Cobra 导管，于患者双侧髂内动脉内进行选择性插管造影，明确双侧子宫动脉走行和开口；之后再次进行子宫动脉造影，可明确子宫肌瘤大小、数目和血供情况。此外，同轴微导管插管可用于部分子宫动脉纡曲、纤细患者。造影可见实质期肿瘤呈球形染色；子宫动脉主干延长纡曲，增粗；同时动脉期末梢血管发生聚集，发生紊乱、增粗、增多，呈现“毛线团”征[9]。行手术时应栓塞双侧子宫动脉，直至肿瘤染色完全消失。大部分子宫肌瘤的血氧供应来自子宫动脉，少数来自卵巢动脉。而卵巢动脉和子宫动脉发生吻合的几率约为10%～30%，因此，可采取预防性措施栓塞卵巢动脉，以减少或避免卵巢动脉发生意外栓塞的风险。其中根据子宫肌瘤所处位置，又将其供血动脉分为两类。第一类是子宫肌瘤主要供血动脉，向肿瘤中心供血，由弯曲、扩张、发育良好的血管组成。第二是肿瘤外周供血动脉，主要由肿瘤外周细小血管网中的动脉组成，两类血管在瘤体内会形成肿瘤血管床。行UAE 术后，肿瘤血管床与血供被永久阻塞，肌瘤会发生纤维化，同时发生液化。纤维细胞进入肿瘤后会逐渐形成瘢痕组织，使肿瘤不断缩小。同时通过阴道和卵巢侧支循环血管，子宫肌层可迅速建立起新的血氧供应通道，保证子宫血氧供应正常。因此患者发生永久性不良影响的风险较小。

1.3.2 UAE 栓塞剂

选择UAE 栓塞剂时应选用不易吸收的材料。国外UAE常用栓塞剂为非球形聚乙烯醇、三丙烯明胶微球等颗粒材料；国内栓塞剂材料种类较多，如明胶海绵、聚乙烯醇（PVA）、葡聚糖颗粒、真丝线段、白芨粉末、平阳霉素混合剂以及超液化碘化油、无水酒精等。根据栓塞及材料又将其分为颗粒型栓塞剂和液态型栓塞剂[10]。其中液态型栓塞剂主要有无水积聚酒精、碘油等。此类栓塞剂可随血液流入瘤体末梢毛细血管床，使瘤体血管闭塞，能有效减小重新建立侧支循环而导致的肌瘤复发风险。据国内研究报道，无水酒精（无水乙醇）能有效凝固蛋白，使靶血管发生永久闭塞，栓塞效果理想，但同时患者会产生剧烈疼痛感，且对临床操作技术水平要求较高，且实际操作时要严格把握栓塞剂量，避免发生返流现象，进而引起严重并发症。碘油属于温暖和类栓塞剂，它通常不单独使用，与平阳霉素共同制成混合乳剂使用，能有效促进瘤体机化。

此外，栓塞时加入PVA 或明胶海绵颗粒，能有效减少或避免血流对碘油的冲刷作用。与国外单纯使用PVA 颗粒栓塞相比，这种混合性栓塞可节约经济成本，且栓塞效果相当，在国内应用较广。常见颗粒型栓塞剂主要有PVA 颗粒、真丝线段、白芨粉末以及葡聚糖微球等。其中PVA 颗粒有多种规格，且制作均匀、精细，属于永久性栓塞剂，可栓塞的最小动脉直径为0.3 mm，能使子宫肌瘤毛细血管网长期闭塞，效果较好。但由于其价格远高于其他栓塞材料，因此在国外使用比较广泛。据实验证明，三聚糖凝胶（TGM）颗粒在栓塞肿瘤末梢血管床的同时，可经局部血管壁进行分解，扩散至肿瘤组织内，使肿瘤发生缺血性坏死，其效果优于PVA 颗粒[11]。真丝线段价格低廉、制备简单、取材方便，具有较好的生物相溶性，也具有永久栓塞性。临床选择线段颗粒应遵循正常子宫组织无坏死，肌瘤血供完全阻断的原则。此外白芨中所含的黏液质（霹雳果多糖）有较好的抗肿瘤作用。白芨粉末能均匀分布于肌瘤供血动脉内，能机械阻塞瘤体小血管；同时能降低纤维蛋白溶解酶活性，增强血小板Ⅲ因子活性，增加血管表面粗糙程度，促进血栓形成，进而达到完全栓塞子宫肌瘤供血动脉的目的，能有效避免肌瘤形成吻合支。葡聚糖微球具有长效性，能有效栓塞末梢性微动脉，栓子无抗原性，且不易结块，能有效阻断肌瘤微动脉血管网血流，不会引起栓塞血管及周围组织发生炎症，不会导致局部或全身毒性反应。以上颗粒型栓塞剂均由各医院制作，其大小和栓塞效用无法得到有效保障，因此患者发生复发的风险较高。

1.3.3 UAE 适应证和禁忌证

UAE 的疗效除与栓塞剂有关外，还受子宫肌瘤缺血坏死程度、速度和持续时间，以及子宫动脉部位和直径等因素影响。而UAE 疗效不佳主要指患者术后瘤体缩小不足10%，需行子宫切除术，且症状较较术前有加重现象，这主要受患者术后合并子宫腺肌症或患者本身肌瘤过大、术后管腔再通、血管变异、子宫内膜异位等因素影响。UAE 治疗失败患者可选择再行手术治疗，且由于瘤体体积减小，血供减少，会大大提高再次手术的安全性，保证治疗效果。UAE 适用于长期经量过多、严重痛经、腹壁畸形、腹胀、饱胀、伴随骨盆压迫不适或疼痛、尿潴留过多、尿频、尿急、夜尿多和性交痛患者；禁止用于妊娠期、存在活动性感染、对比剂过敏反应、潜伏性甲亢、肾功能不全、凝血功能障碍以及疑似宫颈、子宫或附件恶性肿瘤患者。有研究指出UAE 对＞10 cm 子宫肌瘤的治疗效果较好，且安全性高。但还没有研究明确表明UAE 会影响生殖结果。UAE 患者术后常见并发症为疼痛，疼痛程度和持续时间与患者肿瘤组织缺血坏死，累及周围正常组织以及子宫发生缺血性痉挛关系密切；此外还与栓塞剂颗粒大小有关，颗粒越大，对肿瘤血管床栓塞效果越差，患者疼痛越轻，反之则越痛。但与肌瘤大小、数目和子宫大小无关。目前临床常用止痛药物为阿片类镇痛药物（肌肉注射）和非甾体类解热镇痛药物（口服），但由于临床患者用药不符合临床药代动力学给药原则，且缺乏规范性，因此在维持镇痛药物浓度有效性方面难度较大。

有研究表明，UAE 可使患者临床症状减少88%～92%，肌瘤体积减少50%～60%，异常子宫出血减少90% 以上；但有10%～15% 患者术后出现发热、恶心、呕吐、白细胞水平升高等栓塞后综合征[12]。但随着医学研究的进展，通过术后动脉注射利多卡因，给予地塞米松治疗、上腹下神经阻滞和术前促性腺激素释放激素激动剂等方法能有效降低患者术后发生并发症的风险。据报道，UAE 治疗的近期和中期治疗效果较为理想，患者临床症状改善明显，瘤体明显缩小，但对其远期效果报道较少，还需进一步深入研究。此外通过病理观察结果，证实UAE 栓塞剂经卵巢动脉侧支循环和子宫动脉进入卵巢动脉后会是卵巢血液受阻，发生缺血性损伤，进而使卵巢功能下降、衰竭。行UAE 女性年龄偏大，会增加患者发生自然流产、剖宫产等合并症风险，部分人认为是由UAE 术后子宫收缩乏力引起。因此UAE 对妊娠结局的影响还需进一步研究。引起上述现象的原因尚不清楚，UAE 对患者卵巢功能和月经，以及育龄妇女生育功能的影响虽有一定报道，但其与UAE 之间的具体关系仍需进一步深入研究。

1.4 海扶刀

传统子宫全切术治疗子宫肌瘤疗效理想，但对患者造成的创伤较大；而微创技术的发展使腹腔镜技术在临床治疗中得到应用，大大减少了对患者的创伤，有利于改善患者预后，缩短康复时间；但由于其仍具有有创性，患者术后仍然存在子宫出血、感染等并发症。因此，从长远来看，临床治疗子宫肌瘤的方向为安全性高、效果好的非侵入性治疗方式。海扶刀便属于其中一种，它利用超声波的物理特性，使之聚焦于患者体内肿瘤病灶，能使病灶发生凝固性坏死，且不会损伤靶区外组织，有效提高了治疗的准确性；患者治疗时无需进行全身麻醉，也无需切除子宫，患者术后发生不良反应的风险较小，能有效缩短患者治疗时间，促进患者康复。同时通过B 超实时监测，能方便医师清楚观察病灶情况，可随时调整或修正治疗计划；若出现意外事件可立即终止治疗，能有效保障患者治疗安全性。海扶刀尤其适用于有生育需求、不能耐受手术的患者，疗效显著，安全可靠。

2 小结

医疗技术的发展和医学对子宫肌瘤介入治疗的深入研究，使临床愈加重视采用介入方法治疗子宫肌瘤。而对有生育要求的子宫肌瘤患者应采用非侵入性介入治疗，以免损伤患者卵巢功能。HIFU 治疗对患者产生的侵入性最小，能在取消麻醉和完全无创的条件下减轻患者症状，具有可重复性，患者术后不良反应轻微，有利于缩短患者住院时间，促进患者康复；但该种治疗方式对肌瘤血供较丰富患者肌瘤位置要求较高，一次性消融体积有限，治疗效果欠佳，患者发生不良反应风险较大。RFA/MWA 治疗在临床的应用相对较少。其中RFA 入路为女性生理腔道，精准度较高，可控性强，对周围组织的损伤较小，其且操作风险小、创伤小，但对患者肌瘤位置要求较高，且一次消融体积小，不适用于带蒂浆膜下肌瘤患者；MWA 患者疼痛程度较轻，且一次消融范围大，组织升温快，温度较高；但由于可控性差，且对病灶定位难度较大，容易损伤周围组织。UAE 治疗能有效改善患者症状，缩小瘤体体积，对肌瘤大小和数量无要求；但容易损伤患者卵巢功能，发生栓塞后综合征，甚至导致闭经。海扶刀通过聚焦超声波能促使患者肿瘤病灶发生凝固性坏死，其不会损伤其他正常组织。传统子宫肌瘤剔除术虽然能有效保证子宫功能，但对患者具有创伤性；而HIFU、RFA/MWA、UAE 和海扶刀等微创介入治疗方式能有效减轻患者临床症状，降低并发症发生风险，改善患者预后，虽然这些方法目前仍存在一定局限性，但随着医学研究的深入和医疗技术的发展，会逐渐广泛应用于临床治疗，成为子宫肌瘤的主要治疗方式。