合并血友病的全膝关节置换术围术期研究进展

余鹏，孙长鲛，蔡谞

(1.武汉科技大学医院骨科，湖北 武汉 430031；2.清华大学附属北京清华长庚医院骨科，清华大学临床医学院，北京 102218)

血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，在男性中更为常见。其由于缺乏凝血因子Ⅷ(FⅧ)或凝血因子Ⅸ(FⅨ)，活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，具有轻微创伤后出血倾向，重症患者即使没有明显外伤也可发生“自发性”出血[1]。血友病根据血浆因子水平6%～40%、1%～5%或小于1%分为轻度、中度或重度。在FⅧ或FⅨ只有正常活性1%的重度血友病患者中，每年可能会频繁发生20～30次关节出血事件[1-2]。

终生因子替代疗法对于延长血友病患者预期寿命并减少肌肉骨骼出血至关重要。但是，由于治疗因子剂量不足，药物依从性差或对因子产生靶向因子Ⅷ或Ⅸ的抗体(抑制剂作用)，肌肉骨骼出血等并发症仍可能发生。血友病患者关节出血的最常见部位是踝、肘和膝关节，关节内反复出血引起的炎症反应会导致急慢性疼痛、软骨损伤、关节退变和功能丧失，并最终演变成严重的骨关节炎[3]。目前已经发现有90%的血友病患者在发病30年后会发展为血友病性关节炎[3]。对于血友病性慢性滑膜炎，化学和放射性核素滑膜切除术可以延缓发展为血友病性关节炎[4]；对于严重的血友病性关节炎则应考虑手术治疗[5]。全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)是晚期血友病性膝关节病患者缓解疼痛和改善功能的有效方法。本文对血友病患者TKA围术期管理、术中注意事项、假体选择、术后康复及相关并发症的最新文献进行综述。

1 适应证

血友病患者进行TKA手术的适应证：保守治疗无效将发展至关节畸形期，出现终末期骨质受损，软骨破坏，关节僵硬、强直及畸形，同时因关节破坏导致剧痛无法忍受，或因膝关节疼痛无法行动或膝关节功能受损的患者[5]。血友病患者行TKA手术的禁忌证：人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)阳性且分化群4+(cluster of differentiation，CD4+)T淋巴细胞计数<200/mm3；伸膝装置断裂或严重萎缩[6]。必须意识到，血友病患者的影像学表现与临床表现并不平行，从影像学上看起来病情很重，但患者的临床症状没有那么明显，因此不应该仅仅根据X线表现看起来很重就对患者进行TKA手术。同时也要考虑到，对于膝关节骨关节炎来说，年轻患者被认为是相对禁忌证，但对于血友病患者来说，多数为年轻患者，多关节受到破坏，关节置换可以起到缓解疼痛、改善功能和提高生活质量的目的，因此即使血友病的年轻患者也可以考虑进行TKA治疗[6]。总之，要综合评估疾病的阶段、对生活质量的影响、症状的严重程度、既往治疗效果和目前可用治疗方法再选择是否进行TKA手术。尽管随着外科手术方法的进步、假体设计的改进以及血友病患者医疗管理水平的提升，患者疼痛和功能得到不断改善，但外科医生必须意识到术后并发症的风险仍然是一个主要问题，血友病人群中TKA术后发生假体松动和晚期关节感染的风险较一般人群要高[5]。

2 血友病替代疗法

替代疗法是血友病患者最有效的治疗手段。目前主张尽早治疗，将凝血因子提高到止血水平，避免出现出血并发症，防止功能丧失。但由于成本昂贵，有很多患者无法进行替代治疗。替代疗法常用的药物包括人Ⅷ因子(FⅧ)浓缩物、重组FⅧ浓缩物、猪FⅧ浓缩物和FⅧ旁路制剂。关于凝血因子替代治疗的剂量确定有两种方法，第一种方法根据公式确定，每次所需FⅧ制品的单位(U)=患者体重(kg)×(目标FⅧ活性水平%-实测患者FⅧ活性水平%)×0.5，每次所需FⅨ制品的单位(U)=患者体重(kg)×(目标FⅨ活性水平%-实测患者FⅨ活性水平%)×1。然后以大约半衰期的用药间隔给予患者后续剂量。标准Ⅷ因子和Ⅸ因子的半衰期分别为8～12 h和18～24 h。后续剂量通常是首次给药剂量的一半。第二种方法：初始剂量的给药与先前方法相似，然后分别连续输注4 IU/kg·h的Ⅷ因子和6 IU/kg·h的Ⅸ因子。由于每个人的药代动力学不同，因子半衰期和最终止血情况可能会受到显著影响，因此，需要定期监测以确定两种方法的后续剂量[7]。

3 血友病抑制剂的处理

A型血友病的一个严重并发症是患者会发展出针对Ⅷ因子替代治疗的抑制剂，它是由机体免疫系统发展而来的抗体，能够结合并阻断替代Ⅷ因子，使浓缩因子不能达到足以控制出血的水平。有30%的重度血友病患者和10%的非重度血友病患者会对外源性FⅧ产生中和性抗体(或称抑制剂)[8]。术前评估中寻找患者是否具有抑制剂非常重要。对于抑制剂效价大于5 BU(bethesda unit)且抑制剂反应高、需要进行TKA等大手术的患者，需要采用旁路制剂疗法。这些旁路制剂包括活化的凝血酶原复合物浓缩剂(activated prothrombin complex concentrate，APCC)，也称Ⅷ因子旁路活性抑制剂(factor Ⅷ inhibitor-bypassing activity，FEIBA)和重组凝血因子(recombinant clotting factor，rF)Ⅲa。然而，这些治疗产品价格昂贵，并不是所有患者都能够接受。对于抑制剂阳性的A型血友病患者，选择任何一种产品都可，对于抑制剂阳性的B型血友病患者首选rFⅦa，因为它不包含Ⅸ因子，当某些患有B型血友病且具有抑制剂的患者在接触Ⅸ因子时可能有反应或过敏反应。需要注意的是这两种旁路制剂都可能会导致血栓形成，因此，在使用这两种药物尤其是在使用APCC(FEIBA)时，应特别注意发生静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的风险[9]。

4 TKA围术期用药

血友病患者TKA置换围手术期替代疗法对预防血肿、血栓形成以及处理相关问题至关重要。接受TKA的患者有不同的因子替代方案。一些学者建议，在麻醉诱导过程中保持Ⅷ和Ⅸ因子的水平达到正常的120%，在4 h后再增加40%，术后72 h保持在60%～80%，术后14 d保持在50%，术后3～4周保持为30%～40%，在手术后6周之前康复时达到40%[10]。世界血友病联盟指南[10]建议对血友病A患者进行大手术时术前凝血因子水平应维持在80%～100%，对血友病B患者则维持在60%～80%，术后水平逐渐降低至约50%，直到术后10～14 d伤口愈合。关于旁路制剂的给药剂量建议每2～3 h以90～120μg/kg的剂量使用rFⅧa直到止血，然后在止血后每3～6 h间隔继续给药。对于FEIBA建议每6～12 h给予50～100 U/kg，每天剂量不超过200 U/kg。这些产品的剂量更多是根据临床反应而非实验室结果来进行调整。对于TKA手术，该疗法至少需要持续48～72 h，然后逐渐增加给药间隔。当一种药物无法控制出血时，可以尝试另一种药物。如果这类抑制剂阳性血友病患者出现威胁生命的出血(>5 BU)而旁路制剂药物无效时，还可以尝试使用血浆置换术[11]。

5 手术技术

血友病性膝关节病变行TKA手术挑战巨大，血友病患者多合并有骨骼解剖异常、关节肌肉萎缩、关节滑膜纤维化、严重屈曲挛缩、骨质疏松、骨缺损等[12-13]，手术前要对这些情况充分考虑。由于血友病患者年幼就开始发病，股骨髁增粗变方使得前后径变短，而髁间窝增宽，部分患者的髓腔较细，因此在选择假体时要将这些解剖因素考虑进去。在选择股骨假体时以股骨髁矢状面的测量为准。在使用限制性假体时，要特别注意股骨和胫骨髓腔大小是否可容纳假体。血友病患者滑膜反应、纤维化较重，术中建议行滑膜广泛全切并清除所有骨碎屑和残存骨水泥，以减少术后出血和疼痛发生率。血友病患者膝关节屈曲挛缩的主要原因是膝关节反复出血，血管化导致的滑膜炎等慢性过程致使软组织收缩，从而产生屈曲畸形[14-16]。对于轻度的屈曲挛缩畸形可通过对股骨后方的关节囊进行松解，根据情况适度增加股骨远端的截骨。而重度的屈曲挛缩必须进行彻底的后方软组织松解，充分切除关节内挛缩纤维组织，松解后方关节囊附着点，增加股骨远端截骨。但要注意，过度增加股骨远端截骨来矫正屈曲挛缩会抬高关节线并可能造成屈曲中段不稳。血友病患者骨质疏松严重，在暴露和操作过程中，要避免出现骨折，必要时可延长切口。对于骨缺损，术前就要判断骨缺损的范围和深度，根据骨缺损的程度增加截骨，选择小号假体，骨水泥填充，结构植骨，使用金属加强块，Cone或袖套等[17-18]。术中截骨后，应先刮除囊变内的组织，更好地判断骨缺损的范围及程度。如果在2 mm范围内增加截骨能消除骨缺损，可以选择增加截骨。如果胫骨平台缺损面积小于整个胫骨平台面积的10%，选择小号假体可以回避缺损部位，则可以选择小号胫骨假体。对于骨缺损深度小于5 mm的包容性骨缺损，可以考虑骨水泥填充。骨缺损深度5～10 mm时可以适应螺钉结合骨水泥填充，对于骨缺损深度超过10 mm或大的非包容性缺损患者则可以使用结构植骨，金属加强块，干骺端Cone或Sleeve进行处理[19]。由于血友病患者本身极易出血，如果在TKA术中使用止血带，则一定在关闭伤口前进行止血，同时术中尽量结扎出血血管，慎用电凝止血以防电凝块脱落而致术后发生再次出血。

6 假体选择

血友病膝关节炎许多患者都比较年轻，在假体选择上尽量选择初次置换假体。术前要详细评估关节的伸直位和屈膝位的内外侧稳定性、膝关节冠状位和矢状位畸形情况，通常选择后稳定型假体。对于术前侧方不稳，伴有屈曲挛缩、膝内外翻畸形的患者要准备好髁限制性假体。术中安装试模后，行侧方应力试验检查，若膝关节有明显的不稳定，屈曲间隙和伸直间隙无法平衡则应该考虑选用稳定加强型衬垫或选用髁限制性假体[20]。

7 功能康复

血友病患者术前可以练习股四头肌肌肉力量，加强直腿抬高活动[21]。术后功能康复的原则是在镇痛的基础上，循序渐进进行锻炼[22]。建议在补充凝血因子后再进行功能锻炼。麻醉苏醒后可开始行踝泵运动和股四头肌、腘绳肌静力收缩运动，随后逐渐过渡到主动屈伸膝、直腿抬高运动，肌肉等长收缩和开放式运动链(open kinetic chain，OKC)练习，逐渐增加练习次数和强度。也可在康复医师的帮助下进行膝关节的屈伸活动以减少关节内出血和水肿形成。术后2 d患者可部分负重行走以减少血栓形成。如果使用了神经阻滞麻醉可将下地时间延长。在整个功能锻炼期间要重视多模式镇痛，缓解患者疼痛，有利于患者功能康复[23]。

8 并发症

在Moore等[24]2016年的荟萃分析中，报告了336例进行TKA的血友病患者中有106例发生并发症(31.5%)。血友病患者TKA术后并发症包括感染、假体周围骨折、出血、神经血管损伤、抑制剂作用增强、假体松动、髌骨弹响综合征和半脱位、膝前痛等。血友病患者中TKA后的总体并发症发生率要高于非血友病患者。Rosas等[25]对2005—2014年Medicare数据库集里的4 034例血友病TKA患者进行了回顾性评估，发现血友病患者相对于非血友病患者，术后出血、深静脉血栓形成、肺栓塞、输血、假体周围感染比例要更高。Chiasakul等[26]人最近对宾夕法尼亚州医疗保健成本控制委员会数据库2007—2015年共118例TKA血友病患者进行分析，将3 811例非血友病患者作为对照组，数据显示，与非血友病患者相比，接受髋关节或膝关节置换术的血友病患者术后出血和手术部位感染发生率更高，住院时间更长，计划外30 d再入院率更高[27]。血友病患者容易出血、骨质差、骨质流失、软组织纤维化、肌肉萎缩，膝内翻或外翻畸形以及屈曲挛缩等因素是导致其并发症高的潜在原因[27]。

出血是血友病患者TKA术后的常见并发症。据报道，血友病TKA术后输血的比例高达29.1%～58.0%，这也增加了输血相关并发症，包括抗体产生、感染、过敏反应、急性肺损伤、血源性感染，增加了住院时间和康复时间[27]。此外输血还会导致假体周围关节感染的发生率升高[28]。因此更好地控制因子水平并减少这些出血并发症至关重要，许多外科医生建议在围手术期进行抗纤溶治疗，例如使用氨甲环酸和纤维蛋白胶，有可能进一步减少出血并发症[29]。Rodriguez-Merchan等[30]对30例未发展出因子抑制剂的血友病A的TKA患者进行分组，15例关节内使用氨甲环酸，15例未使用氨甲环酸，他们发现使用氨甲环酸组的输血率为零，而未使用氨甲环酸组中有46.6%的患者(15例中有7例)需要输血。

感染是TKA之后最具破坏性的并发症。一般人群中，TKA术后假体周围感染(periprosthetic joint infection，PJI)的风险低于1%，而血友病患者TKA术后发生假体周围感染的概率高达7.1%～19.0%[1，24，27，31]。这类患者中感染率高有多种原因，包括频繁输注凝血因子增加菌血症风险，同时合并有HIV感染，出血风险高，较低凝血因子替代水平等都是PJI可能的危险因素[27]。需要注意的是晚期感染在该患者人群中比较常见，随访时间越长，文献中报道的并发症发生率就越高[27，31]。术后优化Ⅷ因子水平对于降低感染率非常重要。有数据显示，保持较高凝血因子替代水平患者的感染率(2.15%)要低于使用较低凝血因子替代水平的病例(9.22%)[32]。在一项评估TKA血友病患者荟萃分析中[24]，10项临床研究中有9项将术后第1周的平均目标凝血因子水平维持在70%(范围为50%～100%)。

尽管在大多数接受关节置换术的患者中使用抗凝药物进行深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)预防是标准方案，但血友病人群由于高出血风险需要特殊对待。接受关节置换术的血友病患者如果使用低分子肝素，大出血发生率高达50%[33]，而无论采用何种DVT预防方式，其大出血的总发生率仍高达39.1%[33]，因子替代疗法可能是血栓生成的一个促成因素[34]。因此必须权衡使用抗凝药发生出血的风险与不进行DVT预防发生静脉血栓栓塞的风险。Peng等[33]发现进行髋关节置换和膝关节置换的血友病患者，发生深静脉血栓的风险很低，仅有1.02%(1/98)。Takedani等[35]对38例进行TKA手术的血友病患者进行超声检查，未发现深静脉血栓形成。在对美国140个联邦资助的血友病治疗中心进行的一项调查中，有67%的外科医生认为血友病患者进行髋膝关节置换术具有很高的出血风险进而抵消了血栓风险，不需要进行血栓预防，并且只有55%的外科医生提供了某种类型的预防措施[36]。美国骨科医师协会(American association of orthopaedic surgeons，AAOS)和美国胸科医师协会(American college of chest physicians，ACCP)指南认为由于血友病患者的出血倾向和凝血途径中断可能无需在TKA后给予抗凝药物[37]，因此均不建议对有出血倾向的血友病患者进行化学药物预防。多项研究均建议使用非药物性DVT预防措施，例如间歇充气加压装置和早期活动[38]。Buckner等[39]对11个中心接受全髋和全膝关节置换术的51例血友病患者进行了前瞻性评估，该研究中50%的受试者使用了间歇性气动加压装置进行机械预防，9%的受试者使用了低分子量肝素，他们发现有症状VTE的发生率仅为4.3%，与其他未进行血栓预防的人群相似。由于DVT通常在老年患者中更频繁地发生，因此对于年轻患者来说，非药物性VTE预防可能优于药物预防。但是，在老年患者或其他血栓高风险患者中，可以根据实际情况考虑抗凝药物预防。

膝关节僵直是另一潜在并发症。据报道，在血友病患者中，TKA术后僵直的发生率在1%～48%之间[27，40]。这种术后僵直的差异可能跟术前活动度(range of motion，ROM)和术后功能康复方案有关[41]。术前ROM与术后ROM关系最为密切，与非血友病膝关节炎患者相比，膝血友病患者的术前ROM往往较低。这是因为血友病患者一般具有明显的肌肉萎缩和纤维化以及伴随着膝关节屈曲挛缩，这些关节屈曲挛缩通常是关节内反复出血导致。

相对于普通人群，血友病患者TKA术后无菌性松动的发生率较高，可以达到6%，这可能归因于他们手术时年龄较小，因此，对假体的要求更高，导致磨损更多[10]。

血友病患者中，TKA术后的其他并发症发生率也很高。Cancienne等[27]发现与普通人群相比，血友病患者在TKA治疗后3个月内出现的并发症，如心肌梗塞、呼吸衰竭、尿路感染、急性肾衰竭和急性胆囊炎等都要显著高于一般人群。

9 总 结

随着医学的发展，血友病患者良好的临床管理可以延长生存期并改善生活质量，但是关节内的反复出血仍比较普遍，并会发展为血友病性关节炎。该类患者术后翻修、松动和感染的风险更高，因此需要在围手术期进行额外的预防和计划，通过在围手术期优化Ⅷ因子水平来避免大出血或感染等并发症。手术期间应积极止血，局部使用TXA以降低出血风险，避免对低危患者使用抗凝药进行VTE预防。与专业血液学团队建立密切的合作对于确保手术的安全性至关重要，术后要长期保持Ⅷ因子水平，以防止关节置换术后膝关节出血，同时要注意，这类手术最好在大的关节中心进行。