1例卡瑞利珠单抗致反应性毛细血管增生症分析

程晓金 李小江

摘要：1例63岁晚期肝癌男性患者使用卡瑞利珠单抗3周期后出现反应性毛细血管增生症（以下简称RCCEP），期间未使用其他药物，查阅相关文献考虑与卡瑞利珠单抗相关。

关键词：卡瑞利珠单抗;反应性皮肤毛细血管增生症;不良反应

【中图分类号】R543  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）14--01

1 病例资料

患者男性，69岁，体重60kg，主因“间断上腹部不适1年4月，乏力1周”入院，患者因上腹部不适于2019年4月就诊于天津市第三中心医院，查CT回报：肝左外叶占位伴囊壁异常强化结节，囊腺癌伴出血，肝内多发异常强化结节，肝S8段稍低密度结节--肝癌？转移性病变？，遂住院行介入疗法1次。后就诊于天津医科大学总医院行PET-CT检查，确诊为肝恶性肿瘤，遂于2019年7月、10月于天津市第三中心医院行介入疗法。2019年10月起间断后口服索拉非尼治疗，2020年5月出现四肢末端圆形红斑，考虑为靶向治疗导致的手足综合征而停药。患者于2020年9月1日于天津中医药大学第一附属医院行卡瑞利珠单抗200mg静脉滴注，d1，q21d，用药后未见明显不良反应，观察病情稳定后出院。后分别于2020年9月22日、2020年10月13日行卡瑞利珠单抗输注治疗2周期。患者于2020年10月20日发现右侧面颊部及左锁骨下皮肤出现3个紫色珍珠样增生物，大小不等，最大者约5×5mm，质软，有蒂，黏膜表面无破溃，予消毒后纱布包扎，局部涂敷云南白药处理。后病情未见好转，增生物可见破溃出血，考虑为反应性毛细血管增生症，未给予特殊处置，2周后增生物停止出血且逐渐缩小，复查CT，疗效评价为SD，继续原剂量给予卡瑞利珠单抗，增生物未再次出现。

使用卡瑞利珠单抗3周期后

2周后增生物自然消失

2 不良反应关联性评价

本患者晚期肝细胞癌，EGFR、ALK 检测基因突变阴性，使用卡瑞利珠单抗3周期后，患者右侧面颊部及左锁骨下皮肤出现3个紫红色珍珠样增生物，伴少量出血，患者复查CT，疗效评价为SD，建议继续以原剂量给予卡瑞利珠单抗。根据诺氏药物不良反应评估量表，本例卡瑞利珠单抗导致RCCEP的评分为 8 分，很可能有关。

3 讨论

3.1 RCCEP是卡瑞利珠单抗治疗的常见不良反应

卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）是一种高选择性、高亲和力、人源化的抗PD-1 IgG4 单克隆抗体，目前广泛用于霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小细胞肺癌、食管癌，且针对B细胞淋巴瘤、鼻咽癌、胃/胃食管交界处癌等开展了临床试验研究[1]。RCCEP是临床应用PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤时所诱发的皮肤免疫不良反应，在卡瑞利珠单抗单药治疗中发生率较高。RCCEP主要发生于体表皮肤，极少数情况下可能发生在其他部位如口腔粘膜、牙龈、眼结膜等。常表现为红痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤样型，病变位于真皮网状层，皮肤结节活检可见毛细血管内皮细胞增大、增多，管腔内可见单个或多个红细胞，或伴有间质纤维化[2]。曲文书等[3]对于17项卡瑞利珠的临床研究进行了汇总分析，共纳入2016例晚期癌症患者，其中有1059例接受卡瑞利珠单药治疗，834例（ 78. 8%）发生了RCCEP ，大多数为 1-2级（824例，77.8%） 。2017年，王锋等[4]首次报道卡瑞利珠单抗治疗原发性肝癌时发生RCCEP的情况，单药组RCCEP的发生率为77. 1%（ 27/35） ，卡瑞利珠联合阿帕替尼组和卡瑞利珠联合FOLFOX4方案组的RCCEP发生率分别为33. 3%（2/6）和61.1%（11/18），提示单独应用卡瑞利珠单抗时RCCEP的发生率较高，而联合抗肿瘤血管生成药或化疗药时RCCEP的发生率明显降低。

除此之外，Guo Gui Sun[5]等纳入了29例一线化疗后使用卡瑞利珠单药的晚期非小细胞肺癌患者，发现RCCEP患者的ORR高于未出现RCCEP的肺癌患者（60%比28.6%）。提示RCCEP 尚可作为一种临床生物标志物，用来预测卡瑞利珠单抗的疗效，其机制可能为RCCEP提示卡瑞利珠單抗激活机体免疫功能的程度呈正相关。

3.2 卡瑞利珠单抗引起RCCEP的发生机制

卡瑞利珠单抗引起RCCEP发生的确切机制至今仍不清楚，但是已知免疫机制与血管生成机制之间存在着密切的关联性。有研究发现卡瑞利珠单抗可能通过激活HIF-1a/VEGF通路上调VEGF水平，并刺激下游信号通路ERK和p38MAPK，促进血管内皮生长[6]，提示VEGF的反馈性上调在毛细血管增生的发生过程中发挥重要作用;另一项研究[2]显示RCCEP活检组织中 VEGF-A明显上调，病变组织毛细血管周围出现大量CD4+T细胞、M2巨噬细胞，IL-4的表达水平升高，由此推测可能是由于PD1抑制剂阻断免疫抑制通路导致免疫应激性血管反应，刺激 CD4+ Th2 细胞分泌 IL-4 和 GM-CSF，促进皮肤内常驻M0型巨噬细胞向M2型分化扩增，M2型巨噬细胞[7]可在缺氧的肿瘤微环境中分泌多种促血管生成因子及趋化因子，刺激皮肤毛细血管内皮细胞发生良性增生。这一推测解释了卡瑞利珠单抗联合抗肿瘤血管生成药物明显降低RCCEP发生率的原因。

3.3 RCCEP的治疗

RCCEP往往具有自限性，多数在用药一段时间后或停药后可自行消退或者减轻。然而，临床上有极少数患者可发生3级及以上RCCEP，从而导致免疫治疗被迫中断，不利于肿瘤疾病的控制。目前 RCCEP的治疗手段较少，其分级及管理[8]如下：

4 总结

卡瑞利珠单抗是一种新型的抗 PD-1单抗，具有良好的抗肿瘤作用，但随之而来的是新的不良反应的发生，RCCEP是临床应用卡瑞利珠单抗治疗肿瘤时所诱发的最常见的皮肤免疫不良反应，临床相关报道较少，常规西医治疗手段较少，且效果一般，本文对1例使用卡瑞利珠单抗后出现RCCEP的晚期肝癌病例进行分析讨论，以期为卡瑞利珠单抗导致的RCCEP治疗提供参考。但由于本研究仅为个案报道，缺乏代表性，尚有待于进一步临床及内在分子机制的基础研究。

参考文献：

[1] Markham A， Keam SJ. Camrelizumab： First Global Approval[J]. Drugs， 2019， 79（12）： 1355-1361. doi： 10.1007/ s40265-019-01167-0.

[2] WangF，QinSK，SunXC，etal.Reactive cutaneous capillary endothelialp roliferation in advanced hepatocellular Carcinoma patients treated with camrelizumab：data derived from a multicenter phase 2 trial[J].J Hematol Oncol，2020，13：47.

[3]曲文书，王锋，秦叔逵，等.卡瑞利珠单抗引起反应性皮肤毛细血管增生症的回顾性研究[C].2020 CSCO 年会论文集： 创新药物专场，2020.

[4]王 锋，秦叔逵，方维佳，等.抗PD-1 单抗 SHR-1210 治疗原发性肝癌引发皮肤毛细血管增生症的临床病理报告[J].临床肿瘤学杂志，2017，22（ 12） ： 1066-1072.

[5] Sun G G， Jia J H， Gao P， et al. 440 Activity and safety of camrelizumab， an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor， for patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. 2020.

[6] Wu X， Zhang X， Shu P， et al. A39 reactive cutaneous capillary endothelial proliferation caused by camrelizumab （SHR-Journal of Thoracic Oncology， 2020， 15（2）： S25-S26.

[7]郭嘉欣，徐遠义.M2型巨噬细胞在肿瘤血管生成中的作用及研究进展[J].宁夏医科大学学报，2020，42（09）：966-970.

[8]秦叔逵，马军，李进，王宝成，朱军，周彩存，黄镜，张力，曲文书，王锋.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2020，25（09）：840-848.

作者简介：程晓金，女，1995年9月，河北省邯郸市，汉族，硕士研究生，天津中医药大学研究生院2019级中医内科专业，研究方向：中医肿瘤学