饮食与肿瘤关系的研究进展

何红宇，赵武杰，贾漪涛(通信作者*)

(1.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063000；2.河北省人民医院肿瘤三科，河北 石家庄 050000)

0 引言

肿瘤是目前全球面临的一个公共卫生问题。导致肿瘤发生的高危因素包括遗传因素、环境污染、病毒感染和饮食习惯等。其中，饮食习惯和人类的生活息息相关，是与癌症发生发展相关的重要因素。很多不良的饮食行为可以增加肿瘤的发病风险。例如，加工肉类和红肉会促进胃癌的发生[1]；高脂肪低纤维的饮食会使结直肠癌的发病率升高[2,3]。所以，优化膳食模式可以降低肿瘤的发病率和死亡率，同时使治疗费用大大减少[4]。

最近的研究证实，仅在2017年因饮食问题造成的肿瘤死亡人数就有91.3万人，在世界人口排名前20的国家中，中国因饮食导致的肿瘤死亡率位居第一，原因可能是中国居民的钠摄入量高，而坚果、种子和全谷物等健康的食物摄入量低[5]。本文就钠、全谷物、坚果和种子与肿瘤的关系及相关研究进展做一综述。

1 钠与肿瘤

中国成年居民的食盐摄入量一般在10g/d以上，超出《中国膳食指南(2016)》规定6g/d以下的标准，并且超过世界卫生组织规定的2倍[6-9]。现已明确，饮食中摄入大量的钠会增加肾细胞癌和胃癌的发病风险。

1.1 膳食钠与肾细胞癌

临床研究证实，钠摄入量的增加是肾细胞癌发病的独立危险因素[10]。已有研究提示，高钠摄入可能通过激活RAAS来促进肾细胞癌的发生[11]。另有资料提示，长期摄入大剂量的钠会直接造成肾脏结构和功能的损害，包括肾小球体积增大或肾小球硬化、肾间质炎症及肾血管舒张功能减弱，这种长时间的作用可能是肾细胞癌发生的病因[12]。

离子通道和转运体等统称为离子转运机制(ion-transport mechanisms，ITM)，它们可以调节肾小管中水和电解质的重吸收过程，近年来该机制被认为参与了肾细胞癌的发生[13]。研究表明，启动子的甲基化可致肾细胞癌的抑癌基因失活[14]。Deckers等分析了453例肾细胞癌患者钠摄入量，发现在高钠饮食造成肾细胞癌发生的组别中，ITM基因的启动子甲基化水平越高，肾细胞癌发病风险越高，说明高钠饮食可能是通过造成ITM基因的甲基化从而促进肾细胞癌发病[15]。

1.2 膳食钠与胃癌

高钠饮食也是胃癌的独立危险因素[16]。调查显示，偏爱咸味食物的人群比食用正常咸味食物的人群患胃癌的几率高出30%[17]。偏好咸味食物并且幽门螺杆菌阳性的患者比阴性的患者患胃癌的可能性更高，证明高钠摄入量和幽门螺杆菌感染对于提高胃癌的发生率具有协同作用[18]。动物实验证明，高钠摄入引起胃癌发生的机制可能是直接损伤胃黏膜，导致萎缩性胃炎和胃小凹上皮增生，增加胃黏膜上皮细胞突变的可能性，并且促进幽门螺杆菌在胃黏膜定植[19]。

2 全谷物与肿瘤

全谷物(whole grain，WG)富含膳食纤维、酚类化合物、植物激素、抗氧化物，具有防癌作用。研究表明，WG可以降低结直肠癌的发病风险[20]。WG在肠道被分解后的产物，包括膳食纤维、短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)均具有抗癌作用。

2.1 全谷物代谢产物膳食纤维与结直肠癌

WG是膳食纤维的主要来源，可以降低结直肠癌的发生风险。一方面，WG代谢产物膳食纤维可以缩短粪便在肠道的停留时间，从而减少致癌物质与结肠上皮细胞相互作用的时间[21]。另一方面，膳食纤维进入肠道后，可被肠道菌群分解为丁酸，丁酸是短链脂肪酸的一种。

2.2 全谷物代谢产物丁酸与结直肠癌

最近的研究表明，全谷物代谢产物SCFAs尤其是丁酸在抑制结直肠癌发生中发挥了重要作用[22]。动物实验表明，丁酸通过下调致癌基因(如Ang4、Mmp7、Pla2g2a、Eef1a1和Sparc)和抑制肿瘤相关通路(MAPK通路、Wnt通路、胰岛素通路和VEGF通路)从而降低结直肠癌的发病风险[23]。丁酸还可以作为抗炎因子抑制结直肠癌的发生。由于肿瘤细胞和免疫细胞利用丁酸减少，丁酸在细胞中积累，通过抑制组蛋白去乙酰化酶，进而下调促炎因子，最终抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡[24]。此外，丁酸还可以通过调节结直肠癌肿瘤细胞的代谢过程从而抑制结直肠癌的发展。Qingran 等人运用蛋白组学的方法，确定了丁酸的受体是丙酮酸激酶M2亚型(pyruvate kinase M2，PKM2)，丁酸通过激活PKM2，重新编程结直肠癌细胞的代谢过程，表现为肿瘤细胞的Warburg效应受到抑制，最终抑制结直肠癌细胞系的增殖[25]。在治疗结直肠癌方面，丁酸可提高伊利替康的临床疗效并且降低其化学毒性[26]。

3 坚果与肿瘤

多项临床研究提示，坚果摄入量的增加可以使多种肿瘤的发病风险、复发率和死亡率降低。所以，坚果对于抑制肿瘤的发生和发展具有重要作用，目前已有许多研究分析了坚果的成分与肿瘤的关系。

3.1 坚果的成分漆树酸与肿瘤

炎症和氧化应激参与了癌症的发展过程，而坚果中的主要成分(如类胡萝卜素和维生素E)具有抗氧化作用，这可能是坚果抗癌的机制之一。腰果是坚果的一种，其主要成分漆树酸可以抑制炎症反应和促进肿瘤细胞凋亡。体外实验证明，在肿瘤细胞培养基中加入漆树酸后，肿瘤坏死因子和顺铂诱导的细胞凋亡作用增强，同时NF-κB的激活受到抑制，证明漆树酸具有抗癌作用[27]。

3.2 坚果的成分鞣花酸与肿瘤

鞣花酸是坚果中的另一个主要成分，其可以抗血管形成，可能有助于预防和治疗癌症。血管形成在肿瘤的生长和转移中起着至关重要的作用。体外实验表明，坚果的成分鞣花酸可以抑制VEGFR-2和PDGFR的活性，从而发挥抗血管生成的作用，进而抑制肿瘤细胞的转移[28]。

3.3 坚果的成分硒元素与肿瘤

研究表明，坚果富含大量的硒元素，较高的硒摄入量可降低结肠腺癌患者的复发风险。人们发现通过食用坚果补充硒元素可以预防结直肠癌的发生。一项临床研究结果提示，52-75岁之间的老年人食用坚果后(相当于补充硒48µg/d)，其体内的硒含量升高，并且硒可以阻滞与结直肠癌发生相关的WNT信号通路，下调与肿瘤发生相关的NF-κB mRNA和DNA甲基转移酶mRNA的表达，从而降低结直肠癌的发病风险[29]。Estruch 等建议，单独研究一种坚果有利于调查其最佳用量和最有效的坚果种类，这对于防治肿瘤具有重要的意义[30]。

4 种子与肿瘤

多项研究发现，种子对于肿瘤的发生和发展具有重要作用。这些种子通过各种机制发挥了抑制肿瘤的作用，为癌症的预防和治疗提供了一种新的思路。

4.1 芝麻与肿瘤

从芝麻中提取的芝麻酚属于酚类化合物，可以发挥抗癌功能。芝麻酚具有抗氧化和清除自由基的特性，这对减少患者放射治疗相关的副作用具有重要意义。芝麻酚具有极强的自由基清除能力，可防止辐射导致的DNA断裂[31]。另一方面，芝麻酚也可以减弱化疗药物的毒性。一项体外实验表明，在阿霉素造成H9C2心肌细胞的DNA断裂前30min，给予芝麻酚可以减少DNA损坏，降低活性氧水平，同时升高抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等)水平[32]。这说明芝麻酚可以通过抗氧化作用减弱阿霉素的心脏毒性，调节阿霉素导致的氧化应激紊乱。

4.2 其他种子与肿瘤

通常酚类化合物被认为具有抗氧化作用，而树莓种子含有丰富的酚类化合物，说明其具有很强抗氧化作用。Simonovic 等将肺癌细胞系与树莓种子提取物共培养，发现自由基水平下降且肿瘤细胞的生长受到了抑制，同时正常肺细胞的功能不受影响[33]。某些夹竹桃科植物的成分具有抗癌作用，例如目前临床上应用的长春花提取物长春碱和长春新碱。近期研究表明，夹竹桃科植物沙漠玫瑰的种子提取物与乳腺癌细胞共培养后，可促进癌细胞的凋亡，原因可能是沙漠玫瑰的种子富含具有抗癌作用的强心糖苷[34]。目前关于植物种子研究日益增加，其抗癌作用可能成为预防和治疗治疗肿瘤的新方向。

5 小结和展望

中国居民的膳食结构已经发生改变，国民的膳食钠摄入量高而WG、坚果和种子摄入量低，这与我国肿瘤发病率和死亡率高联系很大。目前研究表明，高钠饮食可以增加肾细胞癌和胃癌的发生率，WG、坚果和种子作为健康食品也可以抑制肿瘤的发生发展，甚至起到治疗的作用。植物性成分具有安全性高、副作用低的优点，未来人们可以将研究重点放在食物起抗癌作用的主要成分或成分之间的相互作用及机制上。这对于降低肿瘤的发病率和死亡率及癌症的辅助治疗具有重要意义。