CYP2C19基因于人群间差异性分布的研究进展

周文琴，刘彦民，常荣

(1.青海大学，青海 西宁 810000；2.青海省人民医院心血管内科，青海 西宁 810007；3广东医科大学附属深圳龙华区中心医院心血管内科，广东 深圳 518110)

1 冠心病中抗血小板治疗国内研究现状

冠心病是一种好发于中老年阶段的心脏疾病之一，临床具备发病人群多、死亡人数多的特点，近年来我国人口老龄化进程的不断加快，其发病率及病死率呈明显上升趋势发展[2]。其病理基础是冠状动脉粥样硬化后产生冠脉狭窄或者不不同水平的阻塞，从而导致心肌的血供受阻，心肌细胞发生缺血、缺氧性病理改变[2,3,4]，症状多表现为胸痛、心悸、乏力、活动耐量减低等其他全身性症状。研究表明，即使遵循指南推荐应用抗血小板药物治疗，仍有三分之一的患者因自身机体内存在血小板高反应性(HTPR)而成为再发不良心血管事件的高危人群[5]。而在治疗中，氯吡格雷基因多态性是发生不良心脏事件(MACE)的一个影响因素，也是引起个体间和种族间对药物产生差异代谢能力的重要缘由。

目前抗血小板药物的应用在ACS中有重要地位，且阿司匹林联用氯吡格雷是急性冠脉综合征患者最常应用的双联抗血小板药物(DAPT)[6]。与单用阿司匹林相比，DAPT能够显著降低老年冠心病患者的缺血事件[7]，显著降低ACS患者主要终点事件发生率[8]。随着新一代DES的进展，有关新一代DES应用缩短DAPT疗程的非劣效性RCT研究(REST等)结果产生， Ziada等研究进行分析显示，对于置入新一代药物洗脱支架的患者，减少DAPT疗程可降低患者出血风险，但不增加死亡、再发心梗和支架内血栓的风险。然而，PCT术后延长DAPT的研究结果显示，延长DAPT可降低心肌梗死、支架内血栓，其出血事件会抵消这种临床获益；因此，对于置入DES后DAPT疗程仍存争议[9]。

2 CYP2C19基因多态性研究

2.1 CYP2C19基因多态性

氯吡格雷在体内必须经过肝细胞色素P450酶(cytochromeP450, CYP450)才能代谢成为活性产物，发挥抗血小板聚集的作用，其中以CYP2C19为一个关键[10]。临床上，部分双抗患者短期内仍然会出现血栓、冠脉再狭窄等不良结果[11,12]，所以，部分患者对氯吡格雷的低反应性称为“氯吡格雷耐药性”[13,14]。然而，氯吡格雷反应性与基因多态性相关，CYP2C19×2或×3是产生低反应性最重要等位基因。针对CYP2C19基因多态性的相关研究有很多[15,16]；失功能性代谢型包括CYP2C19×2～×8，其最常见为CYP2C19×2，×3，而CYP2C19×17等位基因可能提高氯吡格雷体内转化能力[17]。研究表明，CYP2C19的等位基因为常染色体共显性遗传[8]，失功能型CYP2C19基因携带者出现不良心血管事件的风险更高[9]，并且亚洲人群对不良临床事件更敏感[18]。

2.2 CYP2C19基因不同代谢型在中国人群中的分布及相关研究

CYP2C19基因与氯吡格雷反应性存在差异有关，文献报道：中国人群中45%为正常代谢型，41%为中间代谢型，而14%为CYP2C19慢代谢型[19]。针对于我国地域及多民族居住情况多项研究表明：CYP2C19基因多态性分布与我国汉族冠心病PCI治疗患者基本一致，也说明了我国汉族均存在冠心病PCI治疗的患者其CYP2C19基因多态性及分布情况基本一致[20]，但均比健康人群存在一定差异，为进一步研究冠心病的治疗方法提供一定参考。民族不同其基因代谢型存在差异，国内文献有维吾尔族ACS患者主要以快代谢基因为主，而汉族主要以中等代谢及慢代谢为主[21]。地域不同情况研究同民族之间基因型差异得出结论，不同地区汉族其基因分布基本一致，但民族间存在基因差异性，并具有临床意义，如CYP2C19×1/×2型占江西地区的主导基因型，同时患者的年龄和性别与CYP2C19基因型分布并无直接影响[22]。

3 影响氯吡格雷药物疗效的其他因素

氯吡格雷生物转化最重要的基因多态性位点CYP2C19×2仅能说明大约12%的氯吡格雷个体低反应性问题。因此，仍然有非遗传因素与氯吡格雷的个体低反应性相关[23]。临床研究发现如果合并糖尿病、高脂血症、PON1携带者及进行PCI术等均可直接减低机体内的氯吡格雷活性代谢产物血药浓度，ALB以及合用β受体阻滞药可增加其血药浓度[24]。结合临床实际来说，临床患者病情复杂，合并症多，多数都存在联合给药方式，Mizuma报道，在缺血性卒中患者中联合应用氯吡格雷与阿托伐他汀给药可进一步增强阿托伐他汀对血小板活化的抑制作用[25]。Kristensen等[26]通过研究血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对氯吡格雷在机体生物活性的影响结果，发现ACEI可增加氯吡格雷在肝脏中的生物活性。所以CLP和ACEI的联合治疗在对某些氯吡格雷低反应性患者中或许可能是有利的，可增强抗血小板作用，但仍然应警惕出血事件的发生。除药物之间相互作用外，不同药物代谢途径也可相互影响，Park等[27]的研究了也支持了该观点：钙通道阻滞剂对氯吡格雷的代谢有抑制作用，当出现CYP3A4酶基因变异时，在不携带CYP3A4GA/AA基因型的患者中使用CCB与CLP能更显著的减低血小板聚集反应的风险。除了以上影响，从临床流行病学角度考虑，还要考虑患者的环境因素，如患者的依从性、年龄、体重指数、是否有胰岛素抵抗、是否有肝病及肾功能不全、药物之间的相互作用，以及患者的基础血小板聚集状态等，都是影响氯吡格雷疗效的因素。

4 临床仍存在疑问及讨论

目前的指南没有规定在应用氯吡格雷前必须先进行基因检测或血小板功能的检测，但对于临床诊疗中必须要意识到患者对氯吡格雷反应的个体差异。临床也无依据指出进行血小板功能和基因检查指导的P2Y12抑制剂治疗可改善预后，因此不推荐常规进行血小板功能和基因检查[28]。在CYP2C19基因检测后制定抗血小板方案，增加氯吡格雷剂量，或能明显降低MACE事件发生率。然而，有研究表明这种增加剂量的方法只能调整一部分人对氯吡格雷的低反应性问题，对低反应人群用再高的剂量也难达到最佳血小板抑制效果[29]。同时也可能存在其他遗传基因及代谢通路的多态性与氯吡格雷药物代谢功能相关，但在指导用药前，也可通过基因型检测，针对性给以调整药物剂量，有利于实现个体化治疗。