MIF在结直肠癌肝转移中的研究进展

李海林，张高秋，张高坤，周福方

(1.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157000；2.牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157000)

0 引言

大肠癌是一种比较常见的恶性肿瘤，每年全球约有六十九万患者死于大肠癌，肝转移是主要原因。肝脏是大肠癌远处转移最主要的靶器官[1]，肝脏转移是大肠癌患者治疗失败的主要原因之一。四十多年前，国外专家第一次发现了一种由活化的T细胞产生，能够抑制单核/巨噬细胞移动的细胞因子，将其命名为巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。先前对巨噬细胞移动抑制因子的研究主要集在巨噬细胞移动抑制因子参与的感染、迟发型超敏反应等过程中的作用，后来研究发现了巨噬细胞移动抑制因子从多个层次水平促进肿瘤的发生和发展。有文献报道巨噬细胞移动抑制因子在结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肺腺癌及神经母细胞瘤等[2]各种肿瘤细胞中高表达。现对巨噬细胞移动抑制因子在大肠癌肝转移中的研究进展作一综述。

1 巨噬细胞移动抑制因子的结构和功能

巨噬细胞移动抑制因子是由一百一十五个氨基酸组成的一种蛋白质，含有三个外显子与两个内含子构成，是一段高度保守的基因。该基因位于人类二十二号染色体上，较小，该基因是受下丘脑垂体控制的具有多功能性的细胞因子[3]。在人体内发现的大多数细胞和组织，如T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、肺、皮肤上皮、肝、肾、脾、胃肠道、泌尿生殖系统等，都能分泌其蛋白，包括垂体前叶细胞、外周单核/巨噬细胞，以及活化的T细胞是主要的产生来源，并储存在胞浆中。巨噬细胞移动抑制因子具有与已知的蛋白质无明显氨基酸同源性的独特结构，并且不是任何已知的细胞因子的家族的成员。巨噬细胞移动抑制因子的生物学功能包括：(1)可作为巨噬细胞和T细胞的细胞因子；(2)具有神经内分泌的功能；(3)参与炎症介质；(4)具有催化酶的活性；(5)促进肿瘤细胞的发生和发展。

2 巨噬细胞移动抑制因子与大肠癌的关系

通过不断的研究，发现巨噬细胞移动抑制因子在肿瘤的发生、发展和转移的过程中发挥着重要作用。巨噬细胞移动抑制因子能够刺激巨噬细胞产生多种炎症因子并通过这些因子的作用使巨噬细胞在体外能够杀灭肿瘤细胞。巨噬细胞移动抑制因子通过自分泌途径既可用来调节炎症类细胞的活性，又可通过旁分泌途径来刺激肿瘤细胞的增殖、分化和抑制肿瘤细胞的凋亡。证明巨噬细胞移动抑制因子在炎症反应和肿瘤发生及发展中具有双重作用。田慧军等[4]使用免疫组化技术检测了四十三例大肠癌及十例正常大肠组织标本中巨噬细胞移动抑制因子蛋白的表达情况，结果显示大肠癌组织中巨噬细胞移动抑制因子阳性表达率约为百分之六十五，显著高于正常大肠组织百分之零，两者之间有显著差异性。有国内学者进行的研究结果表明[5]，在正常人肠黏膜、大肠腺瘤和大肠癌组织标本和相应的患者的血清标本中，巨噬细胞移动抑制因子的阳性表达依次增高，说明巨噬细胞移动抑制因子可能在人肠黏膜上皮的癌变的过程中起重要的作用。一些学者[6]通过进行体外细胞系实验，结果显示巨噬细胞移动抑制因子在肿瘤细胞组的阳性表达要显著高于正常大肠细胞组，表明巨噬细胞移动抑制因子在大肠癌细胞中存在明显的过度表达。从上述各项研究中我们可以发现，巨噬细胞移动抑制因子与大肠癌关系密切，大肠癌中巨噬细胞移动抑制因子高表达，巨噬细胞移动抑制因子促进大肠癌的发生、发展。

3 巨噬细胞移动抑制因子与大肠癌肝转移的关系

巨噬细胞移动抑制因子通过上调血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子和转化生长因子β的表达，促进了肿瘤的血管生成、侵袭和转移。有学者研究[2]发现转移性的结肠癌细胞巨噬细胞移动抑制因子mRNA的表达明显高于非转移性的结肠癌，提示巨噬细胞移动抑制因子在肿瘤细胞的增生和转移过程中起着一定的作用。巨噬细胞移动抑制因子可能是调节肿瘤生长的一类靶蛋白。通过进一步的研究已经证实TGF-β和血管内皮生长因子均可上调巨噬细胞移动抑制因子mRNA的表达，表明了巨噬细胞移动抑制因子可直接或通过协助其他的生长因子而间接地促进肿瘤细胞的生长。田慧军等[7]使用免疫组化技术检测了四十三例大肠癌组织及十例正常大肠组织标本中巨噬细胞移动抑制因子和MMP9表达情况，发现大肠癌中巨噬细胞移动抑制因子和MMP9二者之间的表达存在显著相关性(P＜0.05，有意义)，巨噬细胞移动抑制因子和MMP9的表达均与大肠癌淋巴结转移密切相关，表明巨噬细胞移动抑制因子和MMP9的高表达在大肠癌转移中发挥了重要的作用。有研究实验结果显示[8]小鼠大肠癌肝转移模型中血清巨噬细胞移动抑制因子浓度较高的组，其MMP9的浓度较高，巨噬细胞移动抑制因子水平与MMP9水平呈显正相关的关系。在血清中MMP9浓度高者，肝转移的发生率较高。许多学者认为在肝转移灶中巨噬细胞移动抑制因子可能通过上调基质金属蛋白酶的表达这一机制，降解了基底膜的细胞外基质成分，破坏了机体抵御肿瘤浸润与转移的自然屏障，增加了癌细胞的侵袭性，促进了肿瘤的浸润和转移。研究显示[9]，巨噬细胞移动抑制因子在大肠癌组织中的阳性表达显著高于癌旁组织，并且大肠癌肝转移患者的癌组织中及血清中的巨噬细胞移动抑制因子表达均高于大肠癌无转移的患者。这些结果表明，巨噬细胞移动抑制因子可能在大肠癌肝转移过程中起重要的作用，可以用作预测大肠癌肝转移的生物学分子标志物。肿瘤细胞到达靶器官后要形成转移癌：这一过程必须要有新生血管的生成。研究报道显示[10]，靶向巨噬细胞移动抑制因子的siRNA显著降低小鼠血清血管内皮生长因子水平，肝转移瘤中MVD表达也显著降低，提示靶向巨噬细胞移动抑制因子的siRNA可能通过降低巨噬细胞移动抑制因子的表达，进而下调血管内皮生长因子的表达，降低MVD，从而抑制了大肠癌新生血管的形成，降低了大肠癌肝转移的发生率。我们在使用小鼠大肠癌肝转移的动物模型[11]中，用巨噬细胞移动抑制因子抗体中和巨噬细胞移动抑制因子之后，小鼠的血清巨噬细胞移动抑制因子浓度降低，大肠癌肝转移的发生率降低，说明巨噬细胞移动抑制因子与大肠癌肝转移有关，同时我们进行的临床研究显示外周血中巨噬细胞移动抑制因子浓度可作为大肠癌肝转移的预测因素。综上所述，巨噬细胞移动抑制因子与大肠癌肝转移之间关系紧密，巨噬细胞移动抑制因子的测定将有助于大肠癌肝转移的诊断。可能为大肠癌肝转移的诊断提供一种新的分子标志物。

4 小结和展望

大肠癌是一种消化道较常见的恶性肿瘤，近年来，发病率呈不断上升的趋势，大肠癌患者晚期发生肝转移是其主要的死因。巨噬细胞移动抑制因子由活化的T淋巴细胞分泌，最初认为巨噬细胞移动抑制因子在机体炎性反应中发挥主要作用，近年来发现巨噬细胞移动抑制因子参与了癌症的发生、发展。它通过促进肿瘤血管的生成、细胞分裂的增殖，并抑制细胞的凋亡等方面[12]发挥作用。随着研究的不断深入，巨噬细胞移动抑制因子与大肠癌及肝转移的关系越来越密切，利用巨噬细胞移动抑制因子作为分子标记物对大肠癌肝转移的早期诊断，并针对其靶向性治疗必将开辟一条新途径。