亚甲基四氢叶酸还原酶及同型半胱氨酸与卒中预防的研究进展

贺慧芬，王萌，闫欢，王丙聚

(1. 延安大学医学院，陕西 延安 716000；2. 延安大学咸阳医院，陕西 咸阳 712000)

0 引言

脑卒中是一组脑组织发生缺血性或出血性损害的脑血管疾病，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，《中国脑卒中防治报告2019》概要[1]指出，由于社会老龄化及不健康的生活方式，我国脑卒中有爆发式的增长态势，且卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，因此预防卒中已刻不容缓。MTHFR是Hcy代谢途中的关键酶，其活性降低可以导致血浆中Hcy水平升高[2]，从而增加脑血管疾病发生的几率。有研究表明合理补充叶酸可以有效降低血浆Hcy含量，由于MTHFR存在基因多态性，不同个体对叶酸的吸收利用亦不尽相同[3]。目前MTHFR基因多态性、叶酸和Hcy与卒中的关系尚不明确，本文根据国内外相关文献报道，总结了Hcy、MTHFR与卒中的关系以及HHcy患者个体化补充叶酸的研究进展。

1 Hcy代谢途径及致病机制

1.1 代谢途径

Hcy主要参与体内甲硫氨酸循环中的甲基化与再甲基化，体内同型半胱氨酸水平升高与卒中的发生关系密切，近年来备受研究者关注[4]，研究表明，同型半胱氨酸在体内通过甲基化与转硫化这两条途径降解，一小部分则通过肾脏排泄[5,6]。一、甲基化途径：甲硫氨酸合成酶是Hcy代谢途径的关键酶，催化甲基从N5-甲基四氢叶酸转移到同型半胱氨酸，产生甲硫氨酸。二、转硫过程：体内约50% Hcy在胱硫酶β合成酶的作用下与丝氨酸缩合形成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂为半胱氨酸和α-酮丁酸，另外50%的Hcy通过再甲基化形成甲硫氨酸，从而降低Hcy含量。同型半胱氨酸是卒中的一个可干预性的危险因素，与卒中的发生密切相关，对HHcy进行早期干预可以预防卒中的发生。

1.2 致病机制

Hcy是半胱氨酸与甲硫氨酸代谢时的中间产物，当Hcy＞15μmol/L则为HHcy[7]。目前认为Hcy的致病机制与氧化应激、内皮功能障碍和血管重塑等有关[6,8-10]。Hcy可直接对血管内皮产生毒性作用，也可通过调控组织因子表达而损伤患者的内皮功能，引发微血管病变。Hcy具有细胞毒性，容易造成内皮细胞损伤，从而大量释放炎症介质，导致体内收缩血管物质增多，舒张血管物质减少，使血管壁变厚、管腔扩张及血管壁的弹性下降。另外，同型半胱氨酸可促进自由基及氧化氢生成，导致血管内皮细胞损伤，此过程促使低密度脂蛋白氧化和血管壁脂质沉积，从而加剧了动脉粥样硬化的形成，增加了卒中的危险因素。此外，HHcy还可通过上调血管紧张素损伤血管弹性结构及启动内皮细胞凋亡途径等病理生理机制导致脑血管疾病的发生。除了脑血管疾病，高同型半胱氨酸也被认为是认知障碍、痴呆症和阿尔茨海默病的危险因素[11]。

2 MTHFR基因多态性

人类MTHFR位于1号染色体短臂，编码700多个氨基酸残基，催化5-甲基四氢叶酸的生成，在Hcy代谢途径中起重要作用[12]。MTHFR位点突变使MTHFR活性改变，影响Hcy代谢循环，导致血浆Hcy水平升高。目前已发现MTHFR基因多态性有数十个位点，研究最多的是rs1801133(C667T)和rs1801131(A1298C)位点[13]。

2.1 MTHFR C677T

MTHFR C677T是MTHFR最常见的突变位点[14]，这种突变是指胞嘧啶碱基(C)突变为胸腺嘧啶碱基(T)，突变后存在CC型、CT型、TT型三种基因型。C677T位点的突变使亚甲基四氢叶酸还原酶活性降低，CT型个体酶活性只有CC型的65%，而TT型个体酶活性仅有CC型的30%[15]。有研究发现，MTHFR C677T在不同人群、地区中的分布有明显差异，陈红玲等人纳入了2803例汉族人群，检测外周血样本MTHFR C677T基因型，发现汉族人群MTHFR C677T基因在不同人群、地区分布具有明显差异[16]。MTHFR基因多态性可显著影响血浆Hcy含量，冯玲玲等人[17]调查了北京地区892例体检人群的Hcy水平及MTHFR 677T基因型分布情况，发现TT基因型受检者血浆Hcy水平高于CC型和CT型，认为TT基因型与血浆Hcy水平升高。而且MTHFR不同基因型个体口服叶酸的疗效不同：TT型个体血浆Hcy水平较其他两型高，下降更明显[18,19]。此外，MTHFR C677T基因多态性与出血性脑卒中亦密切相关，江东东等人[20]对124例脑出血患者及149名健康对照者行MTHFR基因检测发现TT型基因携带者发生出血性卒中的风险是CC型的4.36倍，提示T等位基因可能是出血性卒中的易感基因。

2.2 MTHFR A1298C

MTHFR的第二个较常见的突变位点是A1298C，A1298C位于MTHFR基因第7外显子，该位点发生突变使腺嘌呤(A)突变为胞嘧啶(C)，突变后存在AA、AC、CC三种基因型。MTHFR A1298C位点突变导致编码的谷氨酰胺错译为丙氨酸，引起MTHFR的催化活性降低[21]。有研究发现MTHFR A1298C与缺血性脑血管病无明显关系[22]，张力等人[23]的研究同样证实了MTHFR A1298C基因多态性与青年缺血性脑卒中发病无相关性。但有学者持有不同观点，董翔的一项研究中发现脑血管病患者的C等位基因频率高于健康体检者，因此认为MTHFR1298C基因突变可能与脑血管疾病的发生存在一定的相关性[24]。此外，在一项纳入了199名缺血性卒中患者和241名健康对照者的研究中显示，MTHFR C677T和A1298C位点突变在脑血管病的发生中具有协同效应，从而增加了脑血管疾病的发生几率[25]。目前有关MTHFR A1298C位点突变与卒中发生的临床研究较少，因此二者之间的关联性尚不明确，需要进一步大样本的多中心研究。

3 HHcy防治措施

高同型半胱氨酸与脑卒中的发生密切相关，对于HHcy患者采取有效措施降低Hcy水平对脑卒中的预防具有重要的意义。导致HHcy发生的营养因素主要有叶酸、维生素B12缺乏，在较小程度上也包括维生素B6缺乏[26]。在被诊断为HHcy的人群中，大约三分之二患者的血液中缺乏一种或多种维生素及其辅助因子[27]。2019年我国脑血管病一级预防指南[28]指出高血压伴有高同型半胱氨酸血症的患者，降低血压的同时加用叶酸可能会减少首次脑卒中风险(Ⅱ级推荐，B级证据)。叶酸被认为是降低Hcy最经济、有效的方法，研究表明，补充叶酸可以降低血浆Hcy水平的25%[29]。一项荟萃分析综合了15个试验(n=55,764)采用固定效应模型，用相对危险度(RR)来衡量补充叶酸对卒中风险的影响，结果表明补充叶酸可以有效降低发生卒中的风险[30]。从食用蔬菜、水果、豆类、肉类和加工过的强化谷类中增加叶酸摄取量有限，需要依靠口服叶酸补充剂来降低Hcy水平，从而降低患卒中的风险。此外，降脂药物、二甲双胍、抗癫痫药物等药物有可能提供血液中Hcy水平，因此服用这些药物的人应该增加叶酸、维生素B12的摄取量[31]。同时也有研究表明，补充叶酸可以降低卒中的复发风险。张芬等人的一项研究中，纳入了100例脑卒中患者，随机分为观察组和对照者，观察组服用叶酸联合维生素，对照组仅服用维生素，研究显示对于脑卒中患者，补充叶酸能够有效降低卒中的发病率及复发率[32]。一项荟萃分析显示，与大剂量相比，每天服用0.4-0.8mg叶酸似乎足以预防中风，一般来说，与大剂量相比，每天0.4-0.8mg的叶酸似乎足以预防中风。而携带MTHFR CT或TT基因型的个体可能至少需要0.8mg[33]。有学者持有不同观点，韩钰等人[34]的一项研究中，将老年HHcy患者随机分为三组，分别给予口服叶酸5 mg、0.8 mg、0.4 mg 1次/日，其中中高剂量组改善情况更为明显，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，得出结论：老年高Hcy血症应用高剂量叶酸进行治疗可加快血浆Hcy下降速度。此外，补充叶酸的时间亦不明确，一项荟萃分析认为，补充叶酸超过3年可将Hcy水平降低至少20%，而无中风病史的人群将从叶酸补充中预防中风获益更多[35]。目前通过补充叶酸预防卒中所需的剂量和治疗时间无明确的标准，需要进一步的大规模临床研究。

4 小结

HHcy是脑血管疾病可干预的危险因素之一，与脑卒中的发生与复发存在相关性，通过补充叶酸、B族维生素可以有效降低Hcy的浓度从而减少卒中的发生与复发，单一补充叶酸被认为是最经济有效的方法。亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变影响血浆Hcy的浓度，此外，MTHFR具有基因多态性，不同基因型的个体对叶酸的吸收能力亦不尽相同。近年来有关MTHFR基因多态性对HHcy患者补充叶酸的研究越来越多，有望根据MTHFR基因型为HHcy患者合理补充叶酸，做到个体化预防卒中，从而减轻患者的经济压力与社会的医疗压力。