IL-23在急性髓细胞白血病病程中作用的研究进展

孙莹，张纯

(佳木斯大学附属第一医院血液科，黑龙江 佳木斯 154000)

0 引言

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是常见的髓系造血干/祖细胞恶性疾病，发病时以异常增生的外周血和骨髓中原始以及白血病细胞为主要特点。它在成人急性白血病中发病率最高，主要诱发因素包括职业因素、年龄、遗传病和药物以及既往血液病史。目前其被认为代表各种临床、形态学、遗传学和表现遗传学上的异质性肿瘤，这些肿瘤一起归类为AML[1-2]。IL-23在人体关键的免疫反应中发挥作用，参与许多感染性疾病、自身免疫性疾病进展。国内外当前有许多关于IL-23的研究，但主要针对自身免疫性疾病和感染性疾病方面，涉及IL-23在实体肿瘤方面也有许多，研究显示IL-23有重要意义在多种实体肿瘤中对其生长和发展，也同时为评估恶性程度的标准之一。但关于AML其相关论述不多，现就IL-23特点及其在AML病程中起到的作用和目前研究进展做一些相关总结。

1 IL-23生理病理学意义

白细胞介素-23(interleukin-23，IL-23)是由Oppmann等[3]发现衍生于IL-12细胞因子家族的新成员，它是可以和血细胞生长因子相互协助完成造血和免疫调节的一类淋巴因子。IL-12中的p40和IL-23p19通过二硫键相联结的两个亚基，一起组成新型的异源二聚体细胞因子IL-23。单独存在的IL-23p19与IL-12/IL-23p40两个亚基是不能发挥生物学功能的，两者一旦连接形成同源二聚体，就具有了强大的生物学功能[4]。IL-23作为一种促炎反应细胞因子，在Th17细胞发挥免疫功能的进程中起到至关重要的作用。它是Th17细胞亚群分化的关键，在影响Th17细胞的持续增殖方面呈现促进作用，并且维持着细胞亚群稳定。IL-23可以由鼠的Th1细胞、鼠和人外周血单核细胞的树突状细胞(DC)、还有活化的巨噬细胞(MP)、B淋巴细胞等表达分泌。它可以作用于记忆性T细胞，产生一定水平的IFR-γ、IL-17及GM-CSF等炎症因子[5-7]。但大多数的IL-23是由病原体刺激抗原递呈细胞(APC)后产生，诱导初始CD4+T细胞分泌IL-23等细胞因子并促进Th17细胞分化成熟，活化的Th17细胞接下来表达IL-23受体从而发挥它的免疫作用。综上多种细胞及组织表达分泌IL-23，其作用于特定细胞激发多种因子的产生，从而发挥一定的细胞效应。

2 IL-23与肿瘤的关系

在复杂的肿瘤微环境中，存在着多种不同类型的适应性免疫细胞，如CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、调节性T细胞(regulatory T cell，Tregcell)[8]。以及多种天然免疫细胞，如中性粒细胞、骨髓来源的抑制性细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophage，TAM)和自然杀伤细胞(natural killer，NK)细胞等，它们与不同的因子相互作用产生不同的效应，就IL-23在肿瘤产生的影响进行总结。

2.1 促肿瘤作用

研究表明IL-23可通过影响相关免疫细胞，从而调控肿瘤微环境中的炎症反应，促进肿瘤的发生与侵袭迁移。IL-23可以促炎症反应，引起MMP9上调，增加血管生成，从而CD8+T细胞的功能得到抑制，进一步调节辅助性T细胞，促进实体肿瘤的生长。促炎性因子IL-23在胃肠道肿瘤的发生发展中起关键作用，研究[9]发现IL家族等炎症相关因子影响胃癌细胞抑制凋亡、促进增殖、调控周期以及胃癌迁移侵袭、血管生成等过程。有研究结果显示，IL-23在萎缩性胃炎伴肠上皮化生、异型增生患者中明显升高，胃癌患者中最高，提示在胃黏膜癌变过程中IL-23的水平随胃黏膜萎缩至癌变的进展变化而升高[10]。孙鹏等的研究结果，提示血清IL-23水平升高可能在胃癌癌前病变时就已发生[11]。IL-23在肝细胞癌中也呈现高表达，研究发现IL-23可通过与受体IL-23R结合来诱导T细胞分化为Th17细胞，Th17/Treg失衡则密切影响着肝癌的发生发展，当Th17比例越多时，肝癌的恶性程度也越大[12]。又得知IL-23通过NF-κB/RelA介导MMP9的表达促进肝细胞癌发生浸润和转移。上述可知在许多不同肿瘤的发生发展中IL-23起到促进作用，同时参与了肿瘤的侵袭与迁移。然而，肿瘤细胞本身是否表达IL-23R还需要进一步研究与探索。

2.2 抑制肿瘤作用

IL-23促肿瘤的作用已被广泛证实，有相关研究得出，IL-23在其它肿瘤中发挥抑制作用[13]。研究显示，IL-23可在骨髓起源的神经干样细胞中表达，进而引起脑组织内IFN-γ水平升高而发挥抑制肿瘤作用。相关胰腺癌文献报道[14]：IL-23基因转染后，活化的DC细胞影响IFN-γ等细胞因子分泌增加并抑制IL-4的分泌，启动广泛的Th1及CTL免疫应答，从而激发对胰腺癌细胞的抑制作用，减少了肿瘤的免疫逃避现象。IL-23同时作用CD8+和CD8-DC，使DC抗原递呈能力更强，而且作为抗血管生成因子在影响肿瘤微循环，所以IL-23不但激发防御性免疫反应，还可以使自动免疫能力大大提高。上述总结，了解到IL-23在抑制肿瘤发生发展中起到不可替代的作用，但就目前研究成果还不能得出具体抑制和促进肿瘤方面是受到哪些因素影响，这正需要进一步实验研究发现。

3 IL-23与急性髓细胞白血病

国内外对IL-23在免疫系统疾病、感染性疾病及实体肿瘤中实验较多，而IL-23在对和AML的实验报道较少。相关体外实验表明[15]，促进Th17细胞增殖和分化的IL-23，同样是Th17细胞重要的存活因子。Th17细胞分泌的IL-17A可通过与IL-17R结合从而引起AML细胞增殖，发现其在促进急性髓细胞白血病的发生中起到间接作用。国外Han等[16]研究结果显示急性髓系白血病患者外周血单个核细胞(PBMC)和骨髓中Th17细胞较健康人升高，血浆中IL-23、IL-17在AML患者血浆和骨髓中较健康人也一样升高的。周浩[17]等发现IL-23具备白血病细胞杀伤作用，并且依赖时间，随着时间增长，杀伤能力增强。IL-23作用于PBMNC后IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B的表达均明显增加。所以IL-23可能是通过诱导PBMNC表达IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B发挥抗白血病细胞作用。Zhu等[18]对急性髓细胞性白血病患者研究发现ELISA检测结果显示AML患者外周血中IL-23水平发现是高于正常组，但IL-17A和IL-23R基因多态性与急性髓细胞白血病的易感性无相关性。通过杨建等另一项研究了解到检测骨髓中IL-23mRNA的表达水平发现ND组和治疗组均低于对照组，同时ND组低于治疗组[19]。目前研究显示在急性髓细胞白血病患者骨髓中和外周血中IL-23表达水平有差异，具体原因还有待接下来实验研究证实。有国外研究显示AML患者的疾病状况及病情发展程度可能与IL-23的表达水平有一定相关性，这样IL-23对疾病的严重程度、治疗效果和预后情况也有一定判断的意义。并有研究结果提示在急性髓细胞白血病患者化疗中IL-23可能参与调控肿瘤负荷，改造肿瘤微环境，打破免疫调节中不平衡的拮抗，伴随病情慢慢的改善，又在免疫平衡的重新建立中起到重要作用。因此，IL-23在AML生理病理中有重要作用，下一步的实验研究方向可能为它在AML中对化疗作用的影响，这样有助于新的AML治疗方法的开发。

4 总结与展望

IL-23是一种可促进炎症反应的淋巴因子，大量实验结果已证实其在多种实体肿瘤中的关键作用。综上阐述中，在急性髓细胞白血病的病情发生发展中IL-23及其相关受体承担着重要的调控作用。但当前急性髓细胞白血病与IL-23相关研究不够广泛，它如何运用到临床等方面仍需大家更加深入的实验探究，这也可能成为其运用到AML临床治疗中的研究热点。