子痫前期的发病机制及诊断治疗的研究进展

2021-01-06杨莉莉孙晓彤何西彦鲁番

世界最新医学信息文摘 2021年6期

杨莉莉，孙晓彤，何西彦，鲁番

(1.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院产科，甘肃兰州 730000)

0 引言

子痫前期(Preeclampsia，PE)是妊娠的严重并发症，影响所有妊娠的3-8%，增加胎儿和孕妇的发病率和死亡率，尤其是在发展中国家[1]。它有害地影响了几个重要器官，包括肾脏，心脏，肝脏，大脑和肺。其特征是妊娠20周以后从头发展的高血压和蛋白尿[2]。炎性细胞因子，滋养细胞侵袭性差可能与PE发病有关[3-5]。表观遗传学变化，包括DNA甲基化，微小RNA(miRNA)和组蛋白修饰，这些修饰可能与诸如PE等不同疾病有关。有关PE新型诊断生物标志物的研究也不少，本研究综述PE可能的发病机制及诊断。

1 PE病因和发病机制

PE的发病机制众多，其确切的发病机制尚不清楚。但研究表明PE的发生可能与免疫、炎症、遗传等因素密切相关。

1.1 免疫炎症因素

PE的特征是全身性免疫激活与血液和组织中各种免疫细胞类型产生的炎性细胞因子水平升高[6]。成功的妊娠需要在免疫激活和胚胎抗原耐受性之间进行微调和高度调节的平衡。由于胎儿是半同种异体的，因此孕产妇的免疫系统应对胎儿产生耐受性，同时保持防御感染的能力。母胎界面由不同的免疫细胞组成，例如蜕膜自然杀伤(dNK)细胞，巨噬细胞，T细胞，树突状细胞，B细胞和NKT细胞。免疫细胞，蜕膜基质细胞和滋养细胞之间的相互作用构成了广泛的细胞连接网络。细胞免疫失衡可能导致不良的妊娠结局，例如反复自然流产，先兆子痫，早产，子宫内生长受限和感染[7]。巨噬细胞通常分为促炎性(M1)和抗炎性(M2)。巨噬细胞能够通过在各种信号分子的影响下改变其表型和功能来快速适应。巨噬细胞的原位活化可以针对促炎性M1或抗炎性M2极化的巨噬细胞，这不仅因特异性标志物的表达不同，而且因其在免疫反应中的作用而不同。在损坏区域，M1/M2平衡向M2的局部移动大大改善了修复过程的动力和效率。已经令人信服地证明了它在其他模型中用于皮肤伤口，脊髓损伤，心肌梗塞和心肌病[6]。PE患者胎盘内高水平的促炎细胞因子和低水平的抗炎细胞因子解释了M2 / M1巨噬细胞向M1平衡的转变。各种人类和动物研究表明，母体补体系统的控制/激活不足可能与PE的发病机制有关[螺旋动脉重铸障碍导致血管腔直径减小]。这导致血液供应不足，无法满足胎儿的氧气和营养需求。导致胎盘缺血，并释放胎盘因子，例如抗血管生成因子，例如可溶性fms样(sFlt-1)，可溶性内皮糖蛋白(sEng)和其他炎症介质，进入母体循环[8-10]。结果，母体受到的广泛性内皮损伤和全身性血管功能障碍，并由此导致了PE的临床表现。免疫补体系统可抵抗病原体；但是，过度激活会导致诸如先兆子痫等疾病。血管内皮因子(VEGF)防止异常补体激活，并在其他器官中被可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFLT1)抑制。胎盘中早期补体激活可能会激发局部sFLT1的产生并促进不良妊娠结局，例如先兆子痫[11-13]。铁依赖性脂质过氧化(Ferroptosis)而导致的程序性细胞死亡，可能介导了PE的发病机理[14]。Ferroptosis是程序性细胞死亡的一种新型形式，已发现与氧化应激有关。从形态，生物化学和遗传学的角度来看，ferroptosis与细胞凋亡，坏死和自噬完全不同。它主要是由铁依赖性脂质过氧化损伤引起。主要为Fe2+[亚铁，Fe(II)]，具有很高的反应性和毒性，因为它有助于产生羟基自由基，这是一种具有很强氧化特性的ROS[15]。在大鼠低氧条件下，用ferroptosis抑制剂治疗可改善滋养层细胞的活力，并减轻其PE症状[14]。

1.2 遗传因素

MicroRNA(miRNA / miRs)在循环中高度稳定，可通过与3'-非翻译区碱基配对来抑制靶基因的表达。Pineles等人[16]首先报道了先兆子痫胎盘中microRNA的差异表达。已经证明在人类胎盘中存在许多差异表达的miRNA，它们通过靶向具有多种功能的特定基因发挥作用，并且在正常和病理性胎盘生理中具有重要作用。通过免疫组织化学染色和原位杂交观察，先兆子痫胎盘中的miR-144-3p和Cox-2之间呈负相关。蛋白质印迹分析表明，在HTR-8 / SV neo细胞中，miR-144-3p的过度表达使Cox-2的表达降低了38.2%。了解miR-144-3p的差异表达及其与环氧合酶2(Cox-2)的关联性可能有助于探索先兆子痫的发病机理，并为将来基于miRNA的疗法的发展做出贡献。在当前研究中，基于微阵列和RTqPCR结果，miR-144-3p被选为目标RNA[16]。使用ISH和免疫组化染色比较了先兆子痫和配对正常胎盘患者的胎盘样品中miR-144-3p和Cox-2的表达。与配对正常胎盘相比，先兆子痫患者胎盘中miR-144-3p的表达下调。而Cox-2的表达上调，并且这两种标记物的表达呈负相关。表观遗传学变化，包括DNA甲基化，微小RNA(miRNA)和组蛋白修饰，这些修饰可能与诸如PE等不同疾病有关。胎盘植入过程中异常的DNA甲基化是与PE相关的最重要的表观遗传因素[17]。

2 PE的诊断与治疗

2.1 PE的诊断

PE具有广泛的临床特征和症状，为其诊断增加了挑战性。PE的发病机制的最新研究进展表明，母体血清生物标志物可用于预测先兆子痫。当抗血管生成的可溶抗血管生成因子性fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)与胎盘促血管生成的胎盘生长因子(PIGF)的比例发生变化时，PE的发病率提高，尽sFlt-1/PIGF比率分别＜38和≤33排除了子痫前期的短期发作和诊断，但是sFlt-1/PIGF比率在怀孕20至34周之间≥85，在34周后≥110妊娠证实子痫前期的诊断[8,18,19]。从而提供了风险的诊断方法。除了标准的临床测试外，使用血管生成生物标记物还可以更准确地预测哪些妇女有先兆子痫的风险，哪些处于中低风险，这将为先兆子痫的诊断提供新的窗口。已经确定，从妊娠6周开始，胎盘来源的外泌体(PdE)存在于母体循环中，并且外泌体含有生物活性分子，例如蛋白质，脂质和RNA，是其原始细胞的“指纹”。有趣的是，与正常怀孕相比，PE中的外来体水平更高，并且在妊娠前三个月期间PdE水平的变化可用于对有发展PE风险的妇女进行分类[20]。美国妇产科学院(ACOG)已发布有关妊娠期高血压疾病的各种指南[21-22]。具体而言，ACOG发布了一份报告，其中包括基于证据的建议，用于预防，诊断和治疗妊娠高血压。这些高血压疾病可分为：(1)子痫前期-子痫；(2)慢性高血压；(3)合并子痫前期的慢性高血压；(4)妊娠高血压[23]。早期预防和发现与妊娠有关的高血压病对于监测新的症状发展和预防并发症至关重要[24]。Ankumah和Sibai概述了早期发现和预防并发症的重要性的一个例子，该例子确定了在临床上对高血压疾病进行初步检查的结果可以帮助临床医生将高血压妇女分为低危和高危女性风险类别[25]。尽管低风险的妇女往往具有出色的妊娠结局，但高风险的妇女孕产妇和新生儿结局不良的风险却增加了。因此，应考虑对高危妇女进行门诊BP监测和门诊就诊的频率增加[26]。

2.2 PE的治疗

目前全世界所有怀孕中PE的发生率为2-8%，导致孕产妇以及围产期的死亡率和发病率很高。随机对照临床试验观察到，高风险孕妇在妊娠早期低剂量阿司匹林(LDA)治疗与PE的早期发作显著减少之间存在关联。先兆子痫患者的胎盘中的microRNA(miRNA / miRs)中的miR-144-3pmicroRNA)降低。荧光素酶报告基因检测表明，Cox-2是潜在的miR-144-3p靶基因，其结果已通过Western印迹验证。通过免疫组织化学染色和原位杂交观察，先兆子痫胎盘中的miR-144-3p和Cox-2之间呈负相关[20,27]。蛋白质印迹分析表明，在HTR-8 / SVneo细胞中，miR-144-3p的过度表达使Cox-2的表达降低了38.2%。了解miR-144-3p的差异表达及其与Cox-2的关联性可能有助于探索先兆子痫的发病机理，并为将来基于miRNA的疗法的发展做出贡献。蛋白质聚集是PE的新兴生物标记这一事实为基于淀粉样蛋白特殊功能(例如刚果红(CR)染色和硫代黄素T(ThT)增强的荧光)的新诊断方法的开发提供了机会[28]。