H型高血压患者MTHFR基因C677T多态性与血脂水平相关性研究进展

王一帆，莫新玲

(桂林医学院附属医院，广西壮族自治区 桂林 541000)

0 引言

高血压病是目前全世界最主要的慢性病之一。建国以来，我国有过4次大规模高血压抽样调查。总体看来，我国高血压的患病率不断上升。从1959年到2020年为止我国年龄＞15岁人群高血压患病率达到18.8%[1]。同时，高血压及其并发症已占全球死亡原因的首位，这严重影响了患者的生存率和生存质量。纳入我国社区管理的高血压患者，其血压控制率在27%[2]。从高血压的发病机制中不断深入研究，对于其防控具有非常重要的意义。

近年来，有研究发现同时发现高血压和高水平Hcy(同型半胱氨酸)具有很好的协同作用，会显著增加心脑血管疾病的发病率[3]。因此我国学者提出了H型高血压的概念，即高血压合并高Hcy血症(Hcy≥10μmol/L)。在一项国内6座城市(北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安)的研究数据显示，中国成年高血压病患者平均同型半胱氨酸水平为15μmol/L，成年高血压患者中平均约75%的患者(男性91%，女性63%)伴有血浆Hcy水平升高[4,5]。同型半胱氨酸代谢相关酶编码基因的变异，或这些酶的重要辅因子或底物(包括叶酸、维生素B6和维生素B12)的耗尽，都可能导致血浆高Hcy水平。自20世纪90年代初开始，大量研究表明高同型半胱氨酸血症存在遗传基础，其中研究最广泛的是MTHFR基因多态性[6]。根据对我国H型高血压病人的MTHFR基因型及Hcy水平进行流行病学调查，发现我国的MTHFR基因的677TT型比率较高[7]。所以我国MTHFR基因突变所导致的Hcy水平升高尤其值得研究。近年来，许多学者对高血压伴血浆高Hcy、MTHFR C677T、血脂水平相关性做了大量研究。现就对H型高血压患者MTHFR基因C677T多态性与血脂水平相关性的研究进展进行综述。

1 Hcy的代谢与MTHFR基因

1.1 Hcy的代谢

Hcy是一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸正常生物合成的中间产物。它以四种不同的形式存在于血浆中：大约1%以游离硫醇的形式循环，70%-80%与血浆蛋白(主要是白蛋白)保持二硫键结合，20%-30%与自身结合形成同型半胱氨酸二聚体或与其他硫醇结合[3]。Hcy有3种代谢途径，第一个反应Hcy通过转硫途径转变为半胱氨酸；Hcy亦可被同型半胱氨酸甲基转移酶再甲基化成为蛋氨酸；Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，维生素B12是该酶的辅酶，5-甲基四氢叶酸作为底物。MTHFR还原5，10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是血清中叶酸的主要存在形式。2005年，Green和Miller的研究表明维生素B-12缺乏是叶酸充足人群血浆Hcy升高的主要原因[8]。我国郝智军等人在一项诊断神经内科疾病的500例的研究数据中，Pearson相关性分析显示，Hcy与叶酸、维生素B12均呈显著负相关，差异有统计学意义(P＜0.01)[9]。此外，Hcy从血浆中清除的主要途径是肾脏，肾脏对Hcy的代谢有缺陷也会引起升高[10]。总之，Hcy的升高受饮食、营养、遗传、疾病和药物等因素的影响[11,12]。

1.2 MTHFR基因及其的多态性

Frosst等人的报道中MTHFR基因中有可赋予热稳定性的突变，降低了酶的催化活性，突变是第677位的碱基C由碱基T取代，导致222密码子处的氨基酸取代(丙氨酸到缬氨酸)，在携带该突变等位基因T的纯合子个体中，血浆Hcy的水平明显增高[6,13]。MTHFR 677C/T基因位点发生突变会产有野生型(C/C型)、杂合突变(C/T型)及纯合突变(T/T型)三种基因型。许多流行病学研究表明，MTHFR C677/T变异在世界范围内具有较高的变异频率，在不同地区的人群及人种中，多态性分布具有显著差异。欧洲人群T等位基因的频率相对较高(43.8%～ 24.5%)，亚洲的日本居中(32%～36%)，非洲最低(6.4%)[14,15]。在我国，Boyi Yang等从全国10个地区招募的153557个健康成年人中采集并分离基因组DNA，发现677T等位基因和677TT基因型的频率在北方人群中显著升高，从海南(南方)的最低值(分别为24.0%和6.4%)到山东(北方)的最高值(分别为63.1%和40.8%)[16]。有研究表明MTHFR基因C677T多态性与高血压关系密切，并且与血浆中Hcy水平关系密切，有研究显示，MTHFR C677T基因的TT型能使MTHFR的酶活性降低70%，而CT型能使MTHFR酶活性降低35%[17]。在国内外的一些文献报道中，如国内李勇等在西藏地区检测183名高血压伴高Hcy患者的MTHFR C677T基因型并分析其基因多态性，采用多重线性回归进行混杂因素筛选及校正，发现与CC组或CT组相比，TT组与同型半胱氨酸水平呈正相关(β=7.025,P=0.005)[18]。这与刘玲玲等人发现H型高血压组中C/C型、C/T型、T/T型不同基因型Hcy水平差异显著，尤其TT基因型Hcy水平最高的结果一致[19]。国外Lima等人及也报道了类似的结果[20]。以上这些研究结果说明在高血压人群中MTHFR基因C677T突变可能是Hcy升高的重要遗传因素。

2 有关Hcy、MTHFR基因C677T突变与心脑血管疾病风险的研究

目前，心血管疾病是中国人口死亡的主要病因之一，而且随着人口老年化，心血管疾病的发病率将逐年上升[21]。而且研究显示，血浆HCY水平升高可导致血压升高和动脉粥样硬化，H型高血压者的血管疾病风险升高了10.3倍[22]。高Hcy引起血压升高及动脉粥样硬化的机制可能包括：(1)高Hcy可通过氧化应激反应，产生活性氧中间代谢产物如氧自由基、羟自由基等，损伤血管内皮细胞，降低内皮细胞一氧化氮合酶的活性，引起一氧化氮等舒血管物质减少，导致血压升高；(2)Hcy通过损害血管基质，加重对动脉壁内皮损伤，从而改变动脉壁弹性；(3)高Hcy还可通过促进血管平滑肌的增殖分化，使动脉中层增厚，血管舒张功能减退；(4)Hcy的不断升高，使血管平滑肌内钙离子快速聚集，血管收缩，导致血压升高；(5)导致脂肪代谢紊乱，促进脂质沉积于动脉壁，使泡沫细胞增加，促进局部巨噬细胞的聚集，从而促进动脉硬化的发生。(6)Hcy诱发凝血酶产生及血小板凝聚等，从而促发动脉粥样硬化性血栓形成，导致心肌梗死、脑梗死的发生[23]。综上可推测，Hcy与高血压可协同导致动脉硬化，可使心脑血管疾病的发生率增加。徐鹏等回顾性分析149例冠心病患者相关资料中，结果发现Hcy水平异常升高状态会增加患者不良心脑血管事件发生风险[24]。这与国外Lima等报道的结果一致[20]。

另一方面，上述我们提到过高血压人群中MTHFR基因C677T突变可能是Hcy升高的重要遗传因素。近年来，国内外关于MTHFR基因C677T突变对于心脑血管疾病风险增加是否有相关性进行很多报道，2001年，Wu AH等回顾性研究5644名患者中，发现MTHFR基因的TT纯合子变异与冠心病风险相关(OR 1.30, 95% CI 1.11至1.52)[25]。这与PrithikshaRamkaran等在南亚印第安人群体中进行研究分析发现MTHFR基因C677T突变的高频率可能是导致印度人过早发生心血管疾病的一个因素结果相一致[26]。秦韶阳等通过计算机检索各数据库，收集相关人群MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病风险的病例-对照研究，随机效应模型Meta分析结果显示，心血管疾病组等位基因T/C频率比值高于健康对照组[OR=1.39, 95%CI(1.17, 1.65),P=0.0002]，心血管疾病组TT/CC频率比值高于健康对照组[OR=1.57,95%CI(1.16, 2.12),P=0.003]。表明MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病的发病具有显著相关性，与等位基因C相比，等位基因T可增加心血管疾病风险[27]。这些研究都证实了MTHFR基因多态性与心血管疾病风险相关。

3 血脂与H型高血压患者MTHFR基因多态性之间相关性研究

高血压是一种非常重要的心血管危险因素，它往往与血脂异常等其他致动脉粥样硬化的危险因素聚集在一起。有研究表明，64.4%的中国农村成年人至少有一种类型的血脂异常。中国人群血脂异常患病率高于美国、加拿大和伊朗人群[28]。苏振华通过对在医院进行体检的200名健康者的数据研究分析，结果显示高血压组BMI及TC、TG、LDL-C、尿酸、血糖水平均高于非高血压组，差异有统计学意义(P＜0.05)；经Pearson相关性检验，BMI及TC、TG、LDL-C、尿酸、血糖水平均与高血压成正相关[29]。这与国外Saki SA等的研究结论一致[30]。这证实了血脂水平与高血压密切相关。并且它们的共存使个体患心血管疾病的风险大大增加。有流行病学研究报告显示，高血压和血脂异常并存的比率为15-31%。与单个危险因素的总和相比，高血压和血脂异常对心血管疾病的发展具有更大的乘数效应[31]。临床研究显示，中国高血压人群中伴有Hcy血症者占75%[5]。因此，近年来国内许多学者关于Hcy水平是与血脂有相关性做出研究。如刘璐璐等在随机选取德惠地区的1382例居民的数据分析中，通过高Hcy血症与危险因素的Logistic回归分析，表示Hcy与甘油三酯呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关，差异有统计学意义(P＜0.01)[32]。这与颜培实报道的结果一致[33]。综上所述，高Hcy与血脂代谢异常可能有一定的相关性。但具体机制需进一步研究。这对于减少心血管疾病事件的发生有重要意义。

此外，不少学者研究了MTHFR基因C677T多态性与血脂之间是否存在相关性。国内梁荣珍等的报道中，高血压组及对照组中MTHFR基因型TT型TC、TG、LDL-C浓度明显高于CC、CT型，HDL-C浓度明显低于CC、CT型，差异均有统计学意义(P＜0.05)；2组不同基因型TC、TG、LDL-C浓度TT＞CT＞CC[34]。也有学者从对广西包括780名白裤瑶受试者和686名汉族受试者进行的研究中得出相同结论[35]。相反，有部分研究结果表示MTHFR基因C677T多态性与血脂水平的无明显相关性。张贞等的临床数据研究分析中得出MTHFR C677T基因多态性与血浆Hcy水平密切相关，TT型纯合突变和T等位基因使Hcy水平显著升高，而血脂水平与MTHFR C677T基因多态性无明显相关性[36]。这与2000年Spiridonova等的报道相一致[37]。研究结论的不同可能不排外地区、种族差异和其他影响因素，关于MTHFR C677T基因多态性与血脂的相关性研究有待进一步明确。

4 总结

研究显示，我国高血压人群伴Hcy的比例很高，针对H型高血压发病率不断增高的现实，早期发现并实施有效干预，对于有效控制我国心血管病的高发具有重要意义。并且随着分子生物学技术的发展，H型高血压的防治，已转变为从基因水平上研究。因此，未来我们需从基因水平层进一步面展开研究，实现H型高血压的防治，降低心血管事件的发生率。