糖尿病肾病对骨代谢的影响及分子机制的研究进展

邱璐敏，梁志清，王雪利

(桂林医学院附属医院内分泌科，广西 桂林 541000)

1 糖尿病、糖尿病肾病及骨质疏松的现状

2019年国际糖尿病联盟(IDF)发布了第九版糖尿病地图，根据其数据可知当前全球有4.63亿20-79岁成人患有糖尿病(Diabetes mellitus,DM)(11个人中有1个为糖尿病患者)，甚至一半的人不知道自己患病，其中中国糖尿病发病人数高达1.164亿，仍旧是世界第一位；而420万人死于糖尿病或其并发症，相当于每8秒有1个人死于糖尿病，约占全球全死因死亡的11.3%；预计到2045年糖尿病患者将增加一倍；从性别来看，男性糖尿病患者比女性糖尿病患者约多1720万[1]。从数据上看，糖尿病及其并发症仍旧是我们需要高度重视的疾病。

骨质疏松症(Osteoporosis,OP)已被公认为世界上最普遍的骨病，在2018年年底卫建委公开发布了中国首个骨质疏松症流行病学调查结果，结果显示：骨质疏松症已经成为我国50岁以上人群的重要健康问题，50岁以上、65岁以上人群骨质疏松症患病率分别为19.2%、32.0%；由于我国低骨量这一高危因素人群庞大，且居民对骨质疏松症认知普遍不足，加上骨密度检测率亟待提高，导致大部分居民在骨量下降初期没有采取及时的防控措施，而在出现疼痛、脊柱变形和骨折等情况后才发现自己患病，延误了骨质疏松症防治的有利时机[2]。

近年来糖尿病及其并发症对骨密度的损害的证据在越来越多的研究中得以发现，其可导致成骨细胞介导的骨形成受损、骨吸收加速、组织结构缺陷和骨骼质量差[3]，不尽早干预最终将罹患骨质疏松。其中糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，DN的特征是肾小球肥厚、基底膜、管状膜和肾小球膜的厚度以及细胞外基质在这些膜中的积聚，导致肾小管间质和肾小球纤维化和硬化[4]，随着病程进展，其最终发展为终末期肾病，糖尿病肾病引起骨代谢异常的机制并促进骨质疏松发病的确切发病机制尚不明确。

2 糖尿病肾病合并骨代谢异常的机制研究

2.1 糖基化反应

晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products,AGEs)是通过还原糖和蛋白质之间的非酶交联反应而产生的不可逆性的多种化合物，而糖尿病的高糖状态更是易于AGEs的积累，AGEs与其受体(RAGE)相互作用触发AGE-RAGE轴，通过多种信号通路最终导致肾脏的足细胞、基底膜等功能受损或异常，加速肾脏疾病进展，AGEs清除率随着肾功能下降而下降，AGE进一步累积，形成恶性循环[5]。AGEs增加也引起胶原纤维的结构和降低弹性改变，导致骨质质量下降[6]，另一方面其通过干扰胶原降解抑制细胞外基质重构，导致老化和部分降解的胶原纤维的积累使骨折愈合受损[7]。

2.2 氧化应激及炎性因子

目前可以明确的是糖尿病肾病发生机制与强氧化应激产生的活性氧(ROS)、炎症因子的关系密切：①ROS的产生主要由晚期糖基化、蛋白激酶活化及多元醇等有害途径的激活产生；随着肾脏慢性炎症结构改变、细胞外基质和基底膜的改变、细胞坏死和凋亡、肾小球内皮通透性的改变等不同机制使ROS增加，反过来进一步加重氧化应激反应并加重肾病[8,9]。其中蛋白激酶活化的炎症信号通路包括如磷脂酰3肌醇激酶(PI-3K)信号通路、c-Jun氨基末端激酶信号通路、p38丝裂原活化蛋白激酶等[10]，动物实验也证实了抗氧化应激可减轻糖尿病肾脏炎症[11]；ROS不仅促进破骨细胞(OC)前体细胞向破骨细胞分化，促进OC分化、成熟并直接或间接参与骨基质的降解，还参与了单核巨噬细胞向破骨祖细胞分化[12]。②机体高糖和氧化应激反应可以刺激促炎症因子肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-ɑ)、转录因子核因子kappaB(NF-κB)、转化生长因子-β(TGF-β)、白介素-1、白介素-6等的产生，通过改变血流动力学及肾小球-内皮通透性、细胞外基质和基底膜等导致肾脏结构改变，加重氧化应激[4,13]，还能诱导NF-κB受体活化因子配体(RANKL)表达及诱导胶原基质金属蛋白酶的释放，促进骨髓中OC的形成，抑制骨形成[14,15]。所以说，氧化应激与炎性因子相互促进，共同参与了肾病的发展及骨质破坏形成。

2.3 胰岛素抵抗、脂代谢

多项研究发现胰岛素抵抗(IR)对肾脏的足细胞及肾小球滤过膜的毒性作用可导致DN的发展[16,17]，还可使成骨细胞增殖和活性下降，破骨细胞活性增强，导致非偶联骨重建[3]；同时彭毅等研究认为尿微量蛋白与IR相关[18]，随着DN进展尿微量蛋白日益加重，不仅是诱导IR，血脂异常更为显著[19]，后者也增加了肾脏负担；脂肪组织可分泌多种炎性细胞因子刺激OC活性，参与骨代谢，促进骨重吸收，抑制成骨细胞分化[20]。故，糖尿病肾病尿蛋白增加引起糖脂毒性造成成骨细胞和破骨细胞功能障碍。

2.4 维生素D、钙磷代谢与继发性甲状旁腺功能亢进

肾脏作为维生素D的主要靶器官，DN时肾脏功能损伤影响1-α羟化酶的活性，导致1,25(OH)2D3生成障碍，继而使得其对肠道钙磷的吸收减少和对甲状旁腺素(PTH)分泌的抑制减弱，而补充充维生素D或其活性衍生物已被证明可改善内皮细胞损伤、减少蛋白尿、减轻肾纤维化，并可延缓糖尿病肾病的进展，还可降低参与OP、IR的发生的成纤维细胞生长因子23水平[21,22]；另外DN的高滤状态将导致以低钙高磷为特点的电解质紊乱[23]，为维持机体稳态，在晚期可发生继发性甲状旁腺功能亢进，在持续暴露于高水平甲状旁腺素时，机体骨吸收占主导地位的破骨细胞、成骨细胞数量及活性明显增加的高转化骨病[24,25]，引起骨质破坏。

2.5 其他相关激素

①性激素：众所周知性激素对骨骼健康的重要性，睾酮主要通过减少破骨细胞的形成来保护骨小梁，这两种激素抑制成骨细胞的凋亡和分化和刺激破骨细胞的凋亡；雌二醇也被证明可以防止骨细胞凋亡和促进转化生长因子-ɑ的产生，而转化生长因子-ɑ抑制破骨细胞的骨吸收。在慢性肾病的患者中常有下丘脑表-性腺轴异常，男性的肾脏疾病的进展率一般比女性快，且越来越多的证据表明睾酮对肾脏有保护作用，其机制与其通过诱导肾血管扩张和促进一氧化氮的产生来保护肾脏有关，另外，动物实验中发现外源性雌激素的使用可能减缓女性肾病的进展[26]。Dhindsa等已经证明三分之二患有糖尿病肾病的男性游离睾酮(T)浓度低，在晚期尤为糟糕，且男性高促性腺功能减退和补偿性性腺功能减退患病率的增加与肾病的存在有关[27]。②脂联素是一种来源于脂肪组织的激素，在胰岛素抵抗下生成减少[28]，且随着糖尿病肾病的加重尿中脂联素排出增多[29,30]，而脂联素通过诱导RANKL激活及抑制骨保护素表达起到促进成骨细胞增殖的作用，激活5’-AMP激活蛋白激酶促进骨形态发生蛋白生成，从而对骨代谢起正向调节作用[31]。

3 总结与展望

糖尿病患者存在明显的骨矿物质代谢紊乱，而在肾功能受损的患者中表现得更为复杂，糖尿病肾病对骨质破坏的原因多种多样，它涉及骨代谢的许多方面，虽然其对骨骼的有害作用已被证实，但其潜在的细胞和分子机制仍不清楚。进一步阐明糖尿病肾病对骨代谢的影响机制的研究将为这种特殊形式的骨质疏松症提供独特的诊断标准和治疗策略。对于已伴有肾病的糖尿病患者，需更加注意意骨密度和其他骨代谢指标。