炎症性肠病肠外表现与肥胖的相关研究

任仕萍，王学红，马臻棋

(1.青海大学，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院消化内科，青海 西宁 810000)

0 引言

IBD是一组包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)和克罗恩病(Crohndisease，CD)的病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，通过复杂的炎症过程改变胃肠道生理功能和黏膜免疫[5]作用，可累及全部胃肠道，约25-40%的患者并发EIMs。目前，EIMs累及肌肉骨骼系统、眼睛、皮肤、肝胆系统的研究较为深入。呼吸道疾病，口腔疾病，血液疾病，肾脏疾病，全身各系统肿瘤等也作为EIMs的一部分进入研究者的视野。目前遗传、免疫和环境因素等共同参与IBD的发生发展。此外，研究还发现[6]在IBD患者的诊疗过程中合并肥胖的情况并不少见。

1 IBD与肥胖的相关性

1.1 肥胖的概念

肥胖是由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚造成体重过度增长引起人体病理、生理改变。由于全身各部位脂肪蓄积过多已经严重影响到身体健康，这已成为21世纪全球主要的公共卫生问题之一。据世界卫生组织[7]统计：超重或肥胖者(体重指数(Body Mass Index，BMI)＞25kg/m2)的患病率约占全球人口的35%，以发达国家和发展中国家走势显著。

1.2 IBD与NAFLD的相关性

近年来，IBD与NAFLD的发病并驾齐驱，根据不同的诊断标准[8]统计得出：IBD合并NAFLD的患病率约1.5%-40%。与此同时还发现[9]合并NAFLD的IBD患者的患病年龄高于不合并NAFLD的IBD的患者，且发生糖尿病的风险及BMI水平均高于后者。在Bessissow[9]等人的回顾性研究中证实了上述结论。NAFLD通常与代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)及代谢失调有关，在不合并NAFLD的IBD患者中发现其患代谢性疾病的发病风险较低[10]这一理论多次被证实。Salvatore Magrì等[11]的相关研究也得出了相似的结论：(1)合并NAFLD的IBD患者疾病缓解时间均长于不合并NAFLD的IBD患者。(2)合并NAFLD的IBD患者的基础胰岛素、稳态模型评估指数水平均高于不合并NAFLD的IBD患者，但相关血脂指标未见明显异常。相关研究[10]印证了上述结论，并发现肝脏脂肪变性的严重程度前者明显高于前后。此外，研究[12]还发现：合并糖尿病的IBD的患病率较合并NAFLD的IBD患病率低，分析认为：合并NAFLD的IBD的发病机制可能与潜在的慢性炎症相关。Bessissow等[13]认为：IBD活动及其严重程度与NAFLD的发展有关。由于多数研究面向合并NAFLD的IBD患者进行研究，NAFLD相关特征对IBD进展的影响尚不明确，故上述结论暂未达成统一。虽多数研究结论均认为不合并NAFLD的IBD患者平均体重、体重比、平均腰围、BMI均低于合并NAFLD的患者，且其血压和空腹血糖变化均小于合并NAFLD的IBD患者；但在少数研究中却发现两组间总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的平均值无显著差异。综上，部分特征表明合并NAFLD的IBD患者与不合并NAFLD的IBD患者之间存在显著差异。

1.3 NAFLD与肥胖的相关性

1.3.1 NAFLD的概念

NAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以肝脏脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，已成为全世界较为常见的慢性肝脏疾病[14]，是“代谢综合征”在肝脏的表现。西方国家发病率约20%至30%[15]，亚洲国家25%[16]，在一般人群中患病率为20-30%，但与肥胖发病率平行攀升[17]。NAFLD的发病机制至今尚未阐明，目前“多次打击”学说对于NAFLD发病机制的解释处于主流地位。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱所导致的肝细胞内脂质沉积作为第一次打击；各种原因所致的氧化应激及脂质过氧化损伤作为二次打击。由于肥胖、高脂血症等血脂代谢紊乱后随之出现的胰岛素抵抗，使得肝细胞内脂质过量沉积。由脂肪酸(FA)和甘油合成三酰基甘油(TAG)在肝细胞积累，通过血液转运到肝细胞。通过线粒体或过氧化物酶体中的β氧化来分解代谢，过量的脂肪酸转化为TAG，并以脂质小滴的形式储存在肝细胞中[18]。其发病机制虽复杂，但内脏脂肪增多、胰岛素抵抗以及游离脂肪酸释放增加，在肝脏脂肪变性的发生和发展起着关键作用[19]。

1.3.2 Nafld与肥胖

在NAFLD的“多重打击”学说中阐述了脂肪蓄积肝脏组织后的形成过程。Lomis等[20]研究发现NAFLD患病率与BMI呈线性增长，当BMI在37.5-40kg/m2时，其患NAFLD的风险高于正常体重人群的14倍；当BMI高于正常人群BIM的5-10kg/m2时发生糖尿病的风险也随之增加。研究[21,22]发现高达70%的糖尿病患者肝脏彩超表现为脂肪肝，大量研究证明NAFLD的存在增加了高血糖的风险[23]。尽管NAFLD的发病率与BMI直接相关[24]，但有关报道发现约10%-30%体型瘦小人群的肝脏彩超也显示脂肪肝[25]，分析认为与胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱的关系密不可分。此外，遗传和表观遗传因素可能起到基础性作用[26,27]。研究发现，NAFLD患者的血脂水平更高，在氧化应激和心血管疾病中有新的作用[28]，其中男性远多于女性[29]，分析原因认为女性绝经前雌激素起到了保护性作用。目前已证明部分激素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡和可能的抗纤维化作用。此外，雌激素有利于皮下脂肪堆积，减缓了因内脏脂肪组织沉积使血液中游离脂肪酸直接到达肝脏[30]。目前相关研究[31]发现：通过对饮食的干预，肥胖相关指标和胰岛素抵抗的结果均存在差异，并认为基因变异使得Nafld与肥胖的关系更为密切(如Src同源性(SH2B)等)。因其作为肝脏组织高度表达的蛋白质，参与多种转导过程。当该基因遭遇遗传破坏时在人体就会造成严重的瘦素抵抗、能量失衡、肥胖和2型糖尿病，故认为与NAFLD相关[32]。在动物研究[33]中发现：Src同源性(SH2B)与增加肝脏脂质含量和/或低密度脂蛋白分泌、促进小鼠肝脏脂肪变性之间存在关联。

1.4 IBD与肥胖

IBD作为一种病因不明的慢性炎症性疾病，被认为是遗传、免疫和环境因素综合作用的结果。近年来，IBD的发病率在发展中国家和发达国家持续增加，考虑与当前的饮食和生活习惯改变相关；肥胖的发病率与IBD的发病率同步上升，初步认为这两种疾病可能受共同的环境影响。研究表明[34]肥胖会影响IBD和其他自身免疫性疾病患者的疾病发展和对治疗的反应，并认为脂肪组织可产生促炎脂肪因子为肥胖与IBD之间联系提供潜在机制，这一观点在相关研究领域深受推崇。虽然肥胖一度被认为在IBD患者中并不常见，但在肥胖人群中IBD的患病率已不断攀升。生活方式、工作压力及饮食结构的改变(如亚油酸摄入量增加、动物脂肪/蛋白质摄入量增加、膳食纤维摄入量减少等)[35-37]等加速了IBD和肥胖的发病，呈现同步攀升态势，再次印证这两种疾病之间可能存在共同关联。在一项研究数据[38]得出肥胖女性患CD的风险高于正常女性2倍以上，且与腰臀比成正比；而在UC患者中却未得出相关结论。丹麦的相关研究[39]中也验证了上述结论。但国外的一项回顾性调查[40]却否认BIM可作为新发IBD的内在危险因素，并认为IBD患者的BMI与UC和CD无关。

2 EIMs与肥胖的相关性

2.1 EIMs的概念

EIMs是指IBD患者累及除肠道以外的其他全身各系统所引起的临床表现，如肌肉骨骼系统(关节炎，脊椎病等)、眼睛(上皮炎，葡萄膜炎等)、皮肤(坏疽脓皮病，结节性红斑等)、肝胆系统(脂肪肝、自身免疫性肝病等)、呼吸道疾病(慢性肺部炎症、哮喘)、口腔疾病(口腔炎、龋齿、牙周炎等)、血液疾病(贫血等)、肾脏疾病(尿路结石，瘘管和输尿管梗阻等)以及全身各系统肿瘤(生殖系统肿瘤等)等。虽然IBD与EIMs之间的相关研究从未停止，但具体发病机制仍未完全阐明。约有21%-47%的IBD患者可发生EIMs[41]，并认为某些EIMs可能与IBD的发病存在共同的发病机制，并认为EIMs的发生可能与IBD治疗引起的并发症相关。

2.2 EIMs与肥胖

研究表明[42]肥胖与发展其他自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、银屑病、自身免疫性肝病、哮喘、原发性肾小球肾炎等)的风险增加有关，这些疾病与IBD具有相似的遗传和免疫机制。因自身免疫疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害的一类疾病，其发病机制尚未明确，但免疫耐受的丢失、免疫反应调节异常、遗传因素及病毒因素的观点目前较为广泛认同。国外一项研究[43]表明：肥胖与IBD之间潜在的发病机制可能与炎性因子作用下脂肪组织在体内蓄积所致相关，且肥胖会影响IBD和其他自身免疫性疾病发展及治疗。在肥胖和IBD的肠外表现(如：血栓栓塞，肝脏脂肪变性，心血管疾病等)中发现[44]随着内脏脂肪的增多(以肝脏脂肪蓄积为主)可能使IBD患病风险增高，这一观点在Lee等[45]的相关研究中也间接印证了这一观点。目前，骨骼肌系统、眼部、皮肤等在EIMs的相关研究虽较为深入，但其与肥胖之间的相关性暂未给出明确结论，还需大量研究进一步深入，以明确其病理生理机制，为早期干预IBD提供相关理论依据。

3 小结

IBD的发病率逐年递增，部分IBD患者以EIMs作为首发症状就诊，并发现与NAFLD的发病相呈正相关，且与肥胖密不可分。故认为肥胖在IBD及EIMs的进展过程中起到一定作用。尽管近年来相关研究理论不断更新，但具体病理生理机制仍未完全清晰，且未形成一致观点，因此仍需要大样本、反复、多中心研究得出充分且客观的循证医学依据。通过回顾相关文献，初步探究IBD及EIMs与肥胖之间的相关性，以明确肥胖症状消除后IBD患者肠内及肠外症状是否得到缓解，为日后临床治疗提供新的理论支持。