超广角眼底成像技术在糖尿病性视网膜病变中的应用

黄磊，张月玲

(1. 承德医学院，河北 承德 067000；2. 保定市第一中心医院 眼二科，河北 保定 071000)

0 引言

眼底成像技术在视网膜和脉络膜疾病的诊断、治疗和随访中是不可或缺的，传统眼底照相技术在小瞳孔下的成像范围局限于视盘、黄斑及血管弓范围，中周部(赤道部以后)及远周部 (赤道部以前至锯齿缘部分) 的视网膜则无法成像。为了解决单张眼底照相成像范围较小的局限性，自1991年起，早期糖尿病性视网膜病变治疗研究(Early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)采用了单张成像30°范围的标准7视野眼底彩照拼图作为糖尿病性视网膜病变(Diabetic retinopathy DR)诊断和分类的金标准[1]。但标准7视野眼底拼图耗时长，技术要求较高，并且需要将患者瞳孔散大，在临床实际应用中存在一定的局限性，尤其在进行大范围的早期筛查时，受到一定的限制。因此最佳的成像方式是将能够在非接触式和非散瞳的情况下获得超广角(Ultrawide-fieldUWF)眼底成像照片，以获得更多的疾病信息。

中华医学会眼科学分会眼底病学组和中国医师协会眼科医师分会眼底病专业委员会在2018年对UWF眼底成像技术的定义为：眼球正位一次成像可达到赤道前部至锯齿缘范围的技术，称为超广角眼底成像技术[2]，这与国际上对超广角的定义有异曲同工之处。目前DR是糖尿病患者中视力丧失最常见的原因，也是工作年龄人群视力受损和失明的主要原因[3]。ETDRS标准7视野眼底拼图覆盖75°范围眼底，仅占视网膜总面积的30%，因此，对周边视网膜的信息提示欠佳，极有可能遗漏部分周边病灶。UWF眼底成像技术在DR中应用越来越广泛，通过观察周边隐匿性缺血病灶对探究DR的发病机制和确定治疗时机有重要意义。相关研究表明，在标准7视野眼底照片上看不到的周边视网膜，可能与DR病情进展风险的增加有关[4]。

1 UWF眼底成像设备

目前应用于眼科的UWF眼底影像设备日渐增多，包括广泛应用的UWF彩色眼底照相、UWF眼底荧光血管造影以及UWF相干光层析血管成像等。欧堡非接触式超广角眼底影像(Optos PLC，Dunfermline，United Kingdom)是UWF视网膜成像系统的先驱，它使用扫描激光检眼镜，可以在小瞳孔、屈光间质较为混浊的情况下快速获得近200°范围的视网膜图像。广泛应用于眼科各亚专科，此外，欧堡超广角影像设备集超广角眼底彩照、超广角眼底自发荧光和超广角眼底荧光血管造影等多种影像模式于一体，可以帮助眼科医师从多角度重新评估病情、制定治疗方案和随访预后。因此，许多研究都报道了欧堡超广角影像设备在DR的病情评估方面发挥了重要作用[5]。然而，一些研究小组指出，使用欧堡获得的超广角图像中，睫毛伪影可能影响图像边缘的清晰度。此外，欧堡眼底图像由红色和绿色两种扫描激光扫描组合而成。因此，与真正的彩色图像略有不同。由于DR的严重程度会随微动脉瘤的存在与否而产生变化，这些细节可能会影响对DR严重程度的评估。

最近上市的蔡司Clarus 500(Carl Zeiss Meditec AG，Jena，Germany)是一款新型UWF视网膜成像系统，采用宽线扫描技术，可在单次拍摄中覆盖多达135°的视网膜，多张拼图后最大能到260°以上范围，红、绿和蓝三色组合形成的图像提供了真彩眼底图像，还原了眼底真实色彩外观，这是欧堡所不具备的。同时，该设备具有的分辨率高、周边视网膜图像不变形和对病变真实色彩的特点对疾病的诊断和随访有很大的价值，共焦光学系统减少了视网膜图像中由于睫毛和眼皮造成的伪影，减少了周围视网膜的形变。相关研究表明，这两种UWF视网膜成像系统可用于DR的检查，并且在评估DR严重程度方面大体上保持一致，在使用每种UWF视网膜成像系统评估DR时，了解各自的特性显得十分重要[6]。

2 UWF对DR的早期筛查

DR 早期发病隐匿，中晚期则会威胁视力，晚期严重影响患者视功能，增加生活负担[3]。因此在早期筛查和诊断DR 有重要意义。UWF 成像具有范围大、操作便捷、免散瞳等优势，与传统筛查手段相比，免散瞳 UWF 眼底照相具有更便捷的操作性以及更高的 DR 检出率，其对瞳孔较小及屈光间质混浊的患者有更好的适应性，并且，图像采集失败率更低，表明UWF 眼底成像比常规单视野、多视野拼接图像更全面、更快捷，特别适用于快速大规模 DR 早期筛查[7]。Silva等[8]研究表明，在确定视网膜出血和微血管瘤的检测方面，使用UWF成像设备与ETDRS标准7视野检查之间具有极好的一致性，并且在ETDRS标准7视野成像区域内的出血和微血管瘤计数方面，两者具有很好的相关性。UWF成像周边视网膜所确定的出血和微血管瘤则比标准7视野成像高49.8%。因此，使用UWF成像对出血和微血管瘤进行定量分析可以更准确的表示DR疾病的严重程度，并且在预测DR进程中提供更高的准确性，提高早期筛查的检出率。此外，研究人员表明，由于深度学习技术的快速发展，利用UWF眼底成像技术自动筛查和分级DR可以有效节省时间和劳动力，提高筛查效率[9]。

3 UWF对DR的分级

当前对于DR的分级分期的主要标准仍然是ETDRS标准7视野眼底照相和传统的眼底荧光血管造影，但标准7视野眼底照相范围主要集中于后极部视网膜，所获得的图像范围较小，对周边视网膜的观察欠佳，而UWF眼底成像技术则很好的解决了这个问题。超过50%的DR分级病变出现在ETDRS标准7视野成像之外[10]。周边视网膜存在病变和范围的增加与DR进展相关。Price等[11]研究比较了UWF眼底成像和传统7视野成像对于DR分级的影响，发现与ETDRS标准7视野成像相比，使用UWF眼底成像诊断出的绝大部分患者患有严重的DR，其中15%的图像获得了较高的DR严重级别。Talks等人报道[12]，在英国DR筛查服务转诊的患者中，UWF彩色图像的周边视网膜新生血管分别比标准的双视野和7视野眼底成像多25%和12%。Manjunath[13]结果显示，UWF彩色图像对增殖期DR和重度非增殖期DR的检出率明显高于临床检查。Silva等[14]研究表明，UWF眼底图像可以识别在ETDRS标准7视野内无法显示的病变，与后极部视网膜相比，超过50%的DR患者周边病灶的数量和/或病变严重程度更高，如果考虑到DR分级，其严重程度将增加约10%。提示未来的DR临床评估可参考UWF成像系统，从而制定更加完善的DR严重程度分级标准，减少严重并发症，保护患者视功能。Wessel和Silva等[14,15]利用超广角荧光素眼底血管造影与ETDRS标准7视野眼底像对比观察DR时发现，UWF成像系统中检出的视网膜无灌注区面积、视网膜新生血管范围和全视网膜激光光凝数量比7视野成像依次高3.9、1.9和3.8倍。Price等[11]研究发现，15%的DR患者经超广角荧光素眼底血管造影检查后获得了更高的DR分级。表明UWF成像系统在DR患者中发现周边视网膜更多数量的病灶方面具备优势，ETDRS标准7视野成像可能遗漏视网膜周边病灶，提示眼科医师在DR的临床分级中要考虑患者周边视网膜情况。对于中重度非增殖期DR以及增殖期DR患者而言，充分、全面的UWF成像对准确判断DR分级，制定及时的诊疗方案，对最大程度减缓病情发展起积极作用。

4 UWF对DR治疗的指导

UWF眼底成像技术极大地提升了周边视网膜新生血管和无灌注区的检出率，为临床及时合适的治疗提供依据。利用 UWF成像范围广的优势，可以制定更加全面和有针对性的 PRP 方案，早期行视网膜激光光凝对患者病情控制，延缓DR进展，对优化 DR 治疗方案具有重要价值。超广角荧光素眼底血管造影的应用提高了对视网膜周边部无灌注区的检出率，包括临床上可能不明显的新生血管[16]，早期DR主要表现为周边部无灌注区，随着病情加重，这些缺血区可能向后极部进行性发展，因此，扩大的视网膜激光光凝与传统的全视网膜激光光凝相比，可以更好的控制增殖期DR的发展，周边视网膜及其缺血状态似乎是治疗增殖期DR时要考虑的关键问题[17,18]。Nicholson等[19][利用超广角荧光血管造影可以发现增殖期DR的视网膜无灌注总面积大于重度非增殖期DR，但这种差异主要见于周边，增殖期DR的周边无灌注面积明显高于非增殖期DR，而后极部无灌注的面积无明显差异。因此提示更大范围的视网膜激光光凝对于增殖期DR患者来说是必要的。

随着目前抗VEGF药物在眼科的应用越来越广泛，视网膜激光治疗DR的比重似乎有所下降，但在Gross等[20]长达5年的研究中显示，视网膜激光治疗组与抗VEGF治疗组经过5年的随访后，两组视力预后几乎没有差别。在UWF应用愈发广泛的情况下，激光目前仍然是一种经济有效根本的治疗手段，对破坏周边视网膜无灌注区、减少VEGF的产生和消退视网膜新生血管等起关键作用。

5 UWF与人工智能

近些年人工智能发展迅速，在临床实践中应用人工智能是应对DR的有效方案。目前基于人工智能领域的深度学习开发了多种自动识别DR特征的算法，包括识别UWF图像中较亮的病变(如棉絮斑和渗出物)和较暗的病变(如微动脉瘤和出血点)[21]，该算法从灰度和彩色合成的UWF图像中提取DR特征，包括强度、梯度直方图和局部二值图，对DR诊断的准确性和敏感性均在90%以上，应用人工智能对提高DR早期诊断率至关重要。此外，Rajalakshmi等[22]通过使用基于智能手机的视网膜成像系统拍摄的彩色眼底照片，评估了人工智能系统在检测DR和威胁视力的DR方面的作用，并对照眼科医生做出的分级进行了验证，发现人工智能系统检测各期DR的灵敏度和特异度分别为96%和80%，并且在检测威胁视力的DR方面的灵敏度和特异度分别为99%和80%。Nagasawa等[23]利用UWF眼底图像检测需要治疗的增殖期DR，使用378张DR眼底图像训练深度学习模型后发现，其识别DR的准确性高达97%，灵敏度94.7%，特异度97.2%。Natarajan等[24]评估了基于智能手机的人工智能系统的性能与眼科医生阅片分级相比较，发现诊断DR的敏感性为100%，特异性为88%。基于以上研究，人工智能与UWF眼底图像相结合时显示出临床可接受的诊断性能，大大提高了工作效率，节省了大量的人力物力，因此，基于深度学习的人工智能模型可能是解决DR管控负担最有前景的方案之一[25]。

6 展望

目前，糖尿病患者的数量增长速度快于眼科医师筛查相关眼病的速度，未来可能会依赖开发出的人工智能系统进行广泛的DR筛查，否则我们可能无法防止威胁视力的DR的发展。UWF 眼底成像技术对眼科医师认知DR周边部视网膜病变有重要意义，由于检查结果直观，可显示隐匿的周边视网膜缺血或新生血管，未来能够更有效地指导相关治疗方案的制定，减少视力丧失、新生血管性青光眼的发生，优化DR患者治疗方案，延缓病情进展，对 DR 筛查、分级、治疗方案再认识提供帮助。