新生血管性青光眼的流行病学研究进展

何蓓蕾，张瑞雪，权卓娅，何媛

(1.西安医学院第二附属医院眼科，陕西 西安 710038；2.西安医学院，陕西 西安 710021)

0 引言

新生血管性青光眼(Neovascular glaucoma，NVG)是一种潜在致盲性继发性青光眼，临床上以虹膜出现新生血管，纤维血管膜在房角增生，阻塞小梁网并引起周边虹膜前粘连和进行性房角关闭，使房水从眼前段排出受阻，导致眼压升高为特点[1,2]。临床患者通常表现有眼痛，畏光，眼压增高可达60mmHg以上，同时伴有中到重度持续性充血，常伴角膜水肿，瞳孔散大、色素膜外翻等。视力常常只有眼前指数或手动，甚至失明[3]。临床根据自虹膜新生血管形成至发生NVG的病理过程可分为三期即青光眼前期、开角型青光眼期、闭角型青光眼期[4,5]。

目前对NVG确切的发病机制仍不清楚，认为其中视网膜缺血是NVG最常见的病因，尤以糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)和视网膜主要血管阻塞为主。虽然现阶段青光眼的治疗已经取得了巨大的进步，但对于NVG的治疗一直是临床中难以解决的问题。本文将从流行病学、病因及发病机制等方面对NVG进行综述，更深入的了解掌握疾病的同时，以期寻找NVG临床治疗的靶点。

1 NVG的病因

1.1 糖尿病视网膜病变

NVG的病因复杂，致盲率高，与其相关的疾病达40余种[6]，而其主要的眼部原发疾病为糖尿病视网膜病变 (proliferative diabetic retinopathy，PDR)(33%)、视 网 膜 静脉阻塞(retinal venous obstruction，RVO)(33%)和眼缺血综合征 (ocular ischemic syndrome，OIS)(13%)[7]。另外，视网膜脱离、慢性葡萄膜炎、眼部肿瘤等也可继发NVG。糖尿病视网膜病变患者中约有50%发生虹膜红变，约有22%继发NVG，多为双眼起病，其中Ⅰ型糖尿病占15%、Ⅱ型糖尿病占80%，且多合并增殖性视网膜病变或黄斑病变；亦可由白内障手术、玻璃体切除术等内眼手术诱发[8]。Sakamoto等[9]的研究中纳入254只眼，有60只眼(23.6%)在玻璃体切除术后发生NVG，并对其危险因素进行分析：多由术前眼压升高、虹膜新生血管形成、空腹血糖和糖化血红蛋白差异以及视网膜手术中视网膜填塞等引起。适当控制血糖和血脂、有效的治疗高血压和选择适当的时机行全视网膜光凝治疗可以预防新生血管形成。

1.2 视网膜静脉阻塞

1963年，Weiss等首次观察到视网膜中央静脉阻塞(Central retinal vein occlusion，CRVO)患者虹膜新生血管，并提出新生血管性青光眼这一术语。典型NVG发生在CRVO后的3个月内，因此也被称为100天青光眼。所有类型RVO的晚期并发症都可发生视网膜新生血管形成、牵拉性视网膜脱离、虹膜红变和NVG。中央静脉阻塞研究(CVOS)显示，NVG的发生率为16%[10]。缺血性RVO患者发生NVG的比例约为40%-45%，其中80%多在6-8个月内发生[11]。而超过60%的缺血性CRVO患者会发生虹膜红变或NVG，风险较高[12]。在25%的视网膜分支静脉阻塞(Branch retinal vein occlusion，BRVO)患者中，5倍或以上视盘直径范围的毛细血管非灌注区是新生血管形成的主要风险[12]。研究显示，视网膜无灌注区和未控制的高眼压均可导致青光眼患者CRVO后NVG的发生[13]。

1.3 眼缺血综合征

约66%的OIS病人会发生虹膜和虹膜角膜角新生血管形成，从而导致房水流出受阻；然而，有50%的患者眼压升高和并发新生血管性青光眼。尽管新生纤维血管组织关闭了房角，但有一些患者不会出现眼压升高，这是由于OIS导致的睫状体缺血和房水产生减少[14]。在OIS的后期发展，视力损伤或丧失通常是继发NVG引起，40%的患者会出现NVG引起的受累眼或眼眶周围疼痛。在眼缺血综合征患者中，约68%发生NVG，这导致了90%的OIS患者1年之内视力就下降至指数/眼前。并且，随着同侧颈动脉狭窄程度的加重，NVG的患病风险也随之增加[15]。OIS引起的慢性视网膜和脉络膜缺血最危险的后果就是VEGF产生过量，导致虹膜、虹膜-角膜角前段、视网膜和视盘后段的新生血管形成。

1.4 眼部肿瘤

NVG还可继发于眼部肿瘤如恶性黑色素瘤、视网膜母细胞瘤等，但较为罕见。体积较大的视网膜毛细血管母细胞瘤破坏正常视网膜结构，最终导致渗出性视网膜脱离及非视网膜并发症，如虹膜或角膜的新生血管形成，可发展为NVG，同时伴随视力的丧失[16]。Eagle等[17]的研究中，在55只(18.5%)具有高危病理特征的视网膜母细胞瘤的患眼中，70.9%形成了虹膜新生血管，60%继发NVG。一些证据表明，眼部肿瘤行高剂量的放射治疗时产生的辐射暴露也会继发NVG[18]。在Modorati等[19]的临床研究中，尽管采用了现代和先进的策略来限制伽玛刀的副作用，仍有27.3%的脉络膜黑色素瘤患者在行伽玛刀放射治疗后继发NVG。

1.5 其他

研究报道，年龄50岁或50岁以上，有严重近视、高眼压史、有脉络膜脱离病史的孔源性视网膜脱离患者更易继发NVG。视网膜脱离手术也可能由于损伤睫状体前动脉而引起眼前段缺血导致新生血管形成[10]。另外，虹膜睫状体炎对小梁网的损害，角膜巩膜炎或虹膜前粘连也是导致眼压升高继发青光眼的常见原因。后葡萄膜炎在炎症作用下会释放血管生成因子，从而影响视网膜血管灌注，最终继发NVG[10]。

2 NVG的流行病学

这一难治性疾病占亚洲青光眼人群的0.7%-5.1%[20]，占中国三级医院青光眼患者的5.8%[21]。具欧盟估计，欧洲约有7.5万到11.3万人罹患NVG，约占所有青光眼患者的3.9%[22]。Vasconcellos等[23]发现，NVG的发生与性别无异，男性稍高；常见于老年人，发病年龄60-79岁的患者占46.16%，80岁以上的患者占30.68%。在不同国家或种族之间NVG的患病率与构成比也存在一些差异。例如在美国，继发NVG的原发病构成比为：PDR占52.38%，RVO占36.90%，病因不明的占10.71%[24]；在韩国，造成NVG的原发病67%为PDR，11%为RVO，17%为OIS[25]；在我国温州的一项研究显示，继发NVG的原发病39.7%为PDR，22.9%为RVO，2.3%为OIS，另外1.0%为视网膜中央动脉阻塞，5.5%为视网膜脱离，1.9%为葡萄膜炎，4.2%为眼部肿瘤，1.0%为手术诱发[21]。NVG的发生多与各种原因引起的视网膜缺血缺氧、眼内慢性炎症刺激等，使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平增加有关。

3 NVG发病机制

NVG 多继发于视网膜缺血缺氧性疾病。研究发现，视网膜缺血可导致眼内产生大量新生血管相关因子[26-29]，导致血管形成的刺激因子与抑制因子失衡，促使眼底、虹膜、房角生成新生血管和新生血管膜，纤维膜阻塞房角、牵拉房角，导致虹膜与小梁网粘连，房角关闭，最终使眼压升高。

3.1 生长因子

3.1.1 VEGF

VEGF是在NVG发病机制中研究最多的促血管生成因子。它是一种由视网膜细胞合成的特异性内皮细胞分裂素，正常眼中微量的VEGF对维持正常眼部血液供应和维持视网膜正常发育发挥重要作用[30,31]，但过量表达可诱发病理性新生血管。VEGF有9种亚型，所有这些亚型都可以与特定的亚型受体结合，刺激组织特异性血管生成。其中VEGF-A是新生血管形成最为密切的亚型，可以抑制细胞凋亡和毛细血管退化，参与内皮细胞的存活。在NVG患者，特别是合并糖尿病(DM)患者房水中发现VEGF水平升高[32]。对灵长类动物的实验研究也表明，注射人重组因子VEGF(其剂量与眼新生血管形成患者的剂量相当)足以产生虹膜新生血管和NVG[32]。

3.1.2 缺氧诱导因子

缺氧诱导因子(HIF)是氧稳态的主要调节因子，其有HIF-1α，-2αand -3α3种亚型。其中 HIF-1αand HIF-2α 更容易对缺氧做出积极反应。HIF-1a亚型广泛表达于人类所有常氧和低氧组织中。众所周知，VEGF是促新生血管形成的重要因子，而在缺血缺氧组织中随着HIF-1α的增加才促使VEGF浓度增加，并且发现HIF-1α与VEGF参与DR的发病过程[33,34]。同时，已有研究证实HIF-1α在PDR中的作用，DM病人玻璃体及晶状体中的平均氧分压显著低于非糖尿病患者，而HIF-1α和VEGF的表达含量明显升高[35]。

3.1.3 血小板源性生长因子

血小板源性生长因子(PDGF)最初是由科学家从血小板中分离得出，后来发现间叶来源的细胞如巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维细胞、表皮细胞等都能分泌PDGF。有研究表明PDGF生理状态下可以促进角膜上皮细胞的增生和迁移，对维持角膜透明度也是至关重要的[36]。在病理情况下，DR中新生血管的形成与PDGF水平密切相关[37]。

3.1.4 碱性成纤维细胞生长因子

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在眼组织中分布最为广泛，对多种来源的细胞有明显的促进分裂增殖的效应。有研究表明bFGF家族与VEGF以及PDGF等细胞因子在PDR的血管生成方面具有一定程度的协同作用[38]。由此可以看出bFGF可能在NVG中效应虽然不及VEGF和PDGF，但可以增加其他血管生长因子的效应，在新生血管形成中也起一定的作用。

3.1.5 胰岛素生长因子1

胰岛素生长因子1(IGF-1)是一种活性蛋白多肽，在正常眼内，IGF-1受体mRNA表达于整个视网膜神经层、视网膜色素上皮细胞(RPE)、某些脉络膜血管和视网膜血管内皮细胞。IGF-1可以启动眼内血管生成，是眼内促生长的促血管生成因子之一，可引起角膜、视网膜、脉络膜等部位病理性新生血管形成。研究发现，在AMD患者的视网膜新生血管膜中存在IGF-1，且在这些患者的血浆中也检测到IGF-1的浓度升高[39]。也有证据支持在PDR患者的视网膜中存在各种生长因子，如VEGF、PDGF和IGF-1，并且体内IGF-1和VEGF水平升高与新生血管活性相关[40]。

3.2 炎性细胞因子

3.2.1 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是由小胶质细胞、Müller细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞在各种刺激下产生的炎性细胞因子。它可以发挥多种生物学效应，包括上调黏附分子、增殖、分化及细胞死亡，除此之外，也是潜在的血管生成刺激因子。TNF-α受体广泛表达在人类视网膜色素上皮(HRPE)细胞、Müller细胞、脉络膜血管内皮细胞等多种类型细胞中。在一些研究中发现，TNF-α在一些增殖性眼科疾病中表达增加[41]。Blasiak等[1]研究发现TNF-α与新生血管性AMD的发展密切相关。Dong等[42]也研究发现，与非DM患者相比，DM患者的房水中TNF-α水平升高。此外，Wang 等[43]进一步研究发现，在激光诱导的脉络膜新生血管疾病(CNV)模型中TNF-α激活 NADPH 氧化酶产生ROS，随后触发β-catenin转录激活增加VEGF表达，从而促进CNV的形成。

3.2.2 白细胞介素-1β

白细胞介素-1β(IL-1β)是IL-1的前体形式，被蛋白水解酶caspase-1处理后成为活性分子发挥生物学作用[44]。它是一种主要的促炎细胞因子，也可以诱导血管生成[45]。其分泌来自多种细胞类型，但绝大多数的研究都集中在单核细胞和巨噬细胞。许多研究显示，IL-1β与多种新生血管性眼病密切相关。赵等[46]研究发现，IL-1β在新血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)及息肉状脉络膜血管病变(PCV)患者中表达增加，且与疾病的进展相关。另一项一项研究表明，DR患者房水中IL-1β水平升高，且随DR严重程度的增加而升高[42,47]。

3.2.3 白细胞介素-6

白细胞介素-6(IL-6)主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等产生，在眼内主要是由RPE细胞、虹膜、睫状体、角膜上皮细胞等产生[48]，具有参与炎症反应、促进血细胞发育及生长、分化等功能，而IL-6发挥生物学作用主要通过与细胞膜上IL-6受体结合。它可以通过直接破坏内皮细胞和上皮细胞的屏障作用，或诱导产生其他细胞因子和生长因子，包括促渗透因子和VEGF，促进血管通透性增加[49,50]。另一方面，也可以通过诱导VEGF产生促进不同眼内细胞的血管生成[51]。临床研究发现，在糖尿病性黄斑水肿 (DME)[52]、nAMD[53]、葡萄膜炎[54]、视网膜静脉阻塞[55]等视网膜疾病患者的房水及玻璃体中IL-6浓度升高。也有学者研究发现，NVG患者房水中IL-6浓度明显高于原发性开角型青光眼(POAG)及年龄相关性白内障患者[56]。

3.2.4 白细胞介素-8

白细胞介素-8(IL-8)是一种促炎趋化因子，是IL-1超级家族的成员之一，其前体没有生物学活性，可由转化酶将其裂解成有生物活性的细胞因子[57]。它被认为是中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的重要激活剂和趋化剂，也是新生血管形成的重要介质。有研究结果显示，IL-8在内皮细胞实验、动物实验和肿瘤细胞实验中可诱导、促进新生血管的形成[58]。在眼内虹膜、视网膜等部位也都可以检测到IL-8基因的表达。其研究显示，晚期DR如PDR和DME患者的泪液中IL-8水平升高[59]。也有研究发现，NVG患者血清及房水中检测IL-8高表达，提示NVG患者可能通过炎症反应参与新生血管的形成[60]。

3.3 色素上皮细胞衍生因子

色素上皮细胞衍生因子(PEDF)是眼新生血管最重要的内源性抑制因子之一[28]。它是从HRPE细胞条件培养基中纯化得到的。在眼内，RPE细胞、光感受器与色素上皮层间的基质、神经节细胞、睫状体上皮细胞和角膜上皮、内皮细胞等均可以合成和分泌PEDF。目前发现，PEDF具有多种生物学特性，不仅包括抗凋亡、抗炎、抗氧化和神经保护作用，而且可以抑制新生血管的生成。它主要通过诱导内皮细胞Fas配体(FasL)的表达激活caspase依赖的凋亡，从而诱导新生血管内皮细胞发生凋亡，抑制内皮细胞的增殖和迁移，并且与VEGF相互影响。研究表明，在PDR患者的玻璃体中发现VEGF水平升高而PEDF水平降低[4]。

4 总结与展望

NVG的病因及发病机制复杂多变，多种因素都可能影响疾病的发展及预后。糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、眼缺血综合征等疾病可导致视网膜缺血、缺氧，从而激发眼内产生大量新生血管相关因子如多种生长因子、炎性细胞因子及色素上皮细胞衍生因子，继而虹膜、房角或眼底新生血管形成，眼压升高发生NVG。其治疗过程中不仅包括降低眼压缓解疼痛等不适症状，更要积极治疗原发病，从根本上解除诱因，防止新生血管形成。本文就NVG的流行病学、病因、及发病机制进行了总结，在更深入的了解掌握疾病的同时，以期寻找NVG临床治疗的靶点。有关NVG治疗研究进展将在下一论著中论述。