瘦素、脂联素在胃肠道肿瘤中的作用及其机制研究进展

2021-01-06翟紫娟李燕马翠翠王欢郭瑞芳

世界最新医学信息文摘 2021年41期

翟紫娟，李燕，马翠翠，王欢，郭瑞芳

(1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010110；2.内蒙古自治区人民医院临床营养中心，内蒙古呼和浩特 010017)

0 引言

肥胖相关疾病是国家和国际公共卫生日益关注的问题。其与几种慢性病的高风险高度相关，包括癌症发展、复发和死亡。据估计，大约20%的癌症是由超重引起[1]。人体内的脂肪组织主要分为两种类型：棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)和白色脂肪组织 (white adipose tissue，WAT)。WAT的主要功能是储存热量，同时，它也是一个内分泌器官，可以分泌包括瘦素、脂联素在内的50多种不同的激素和细胞因子，被称为脂肪因子[2]。实验和流行病学证据表明，循环中的脂肪因子可能与肥胖相关癌症的发生有关[3]。本文对瘦素、脂联素在胃肠道肿瘤发生中的作用机制做一综述。

1 瘦素

1.1 瘦素结构和功能

1994年，Friedman实验室首次定位克隆小鼠ob基因(又被称为瘦素基因)，并由其DNA顺序合成了ob蛋白，ob蛋白被命名为瘦素(Leptin)[4]。瘦素基因定位于人类染色体7q31.3，全长32kbp，由167个氨基酸组成，在分泌入血的过程中去掉N端21个氨基酸构成的信号肽，形成146个氨基酸组成的16kD的多肽激素。瘦素具有广泛的生物学效应，当其作用于中枢时，可以起到抑制摄食、调节能量平衡和调节神经内分泌的作用；作用于外周时，可以参与一系列生理和病理过程，如参与糖脂代谢、促进生长发育、调节免疫功能、调节炎症反应和参与恶性肿瘤形成[5-7]，包括胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌、前列腺癌和肾癌等多种肿瘤[8-10]。瘦素可以通过激活JAK/STAT3、MAPK和AMPK在内的多种途径促进肿瘤细胞增殖[8]，这些途径的上调使得肿瘤基因的表达增强。瘦素通过与其跨膜受体(OB-R)的相互作用来传递信号。

1.2 瘦素与胃肠道肿瘤

1.2.1 瘦素表达变化在胃癌发生发展中的作用

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新增胃癌患者占全球的42.5%，已成为我国癌症死亡的第三大原因[9]。Lee等人的研究证明，LEP和LEPR在胃腺瘤及早、晚期胃癌中均有过表达，并且LEP可以激活STAT3-ERK1/2通路诱导胃癌细胞VEGF的表达[10]。Faizatul Isyraqiah等的研究表明，瘦素上调了大鼠胃中几个致癌基因的表达，这表明瘦素可能作为肿瘤诱导剂或促进剂发挥作用[11]。此外，Rama Pai等人在胃癌细胞系的研究中证明，瘦素可以激活胃癌细胞系中JAK-STAT通路。与对照组相比，用瘦素(5 ng/mL)处理MKN28细胞30分钟，可使STAT3磷酸化显著增加31%和47%(P＜0.005)，表明瘦素激活了JAK-STAT信号通路。而用AG490(JAK特异性抑制剂)处理可显著降低瘦素诱导的STAT3磷酸化，从而进一步表明瘦素通过JAK-STST通路促进胃癌的发生发展[12]。

1.2.2 瘦素表达变化在结直肠癌发生发展中的作用

结直肠癌(CRC)是世界范围内最常见的癌症之一。大约20%的患者在诊断时有远处转移性疾病[13]。TAKASHI UCHIY AMA等人在HCT-116结肠癌细胞中的研究显示，经不同时间瘦素(100ng/mL)刺激Akt，GSK3，mTOR和P70S6激酶使其磷酸化，当用瘦素(100 ng/mL)处理30分钟后，p-Akt，GSK3，mTOR和P70S6的水平达到最大值，这表明在大肠癌中，瘦素/Ob-R表达与PI3K/Akt/mTOR信号通路相关[14]。此外，Janina Ratke等人的研究表明，用瘦素处理结肠癌细胞系SW480会导致Stat家族成员(如Stat-3，Stat-5a和Stat-5b)明显活化，其中Stat-3被显著激活(P＜0.05)，而用JAK抑制剂I(20 nM)处理后，瘦素介导的SW480细胞迁移率从 (41.0±5.2)% 降低到 (18.0±5.2)%(P＜0.05)[15]。

1.3 瘦素介导胃肠道肿瘤发生发展的作用机制

瘦素与瘦素受体结合激活JAK2，JAK2使瘦素受体胞内的三个保守酪氨酸残基(Y985、Y1077和Y1138)磷酸化。当这些酪氨酸残基发生磷酸化时，每个残基都招募到不同的下游信号蛋白：Y985分别与酪氨酸蛋白磷酸酶非受体11(PTPN11)和细胞因子信号抑制因子3(SOCS3)结合，介导丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号和反馈性抑制LEPR的信号。Y1077招募信号转导和转录激活因子5(STAT5)，而Y1138招募STAT3，当STAT3被募集到受体上时，就会被酪氨酸磷酸化和二聚体化，使得STAT3移位到细胞核，在细胞核中STAT3上调与细胞周期、抗凋亡(细胞存活)、细胞侵袭/迁移、血管生成和炎症相关的基因

2 脂联素

2.1 脂联素结构及功能

1995年，Scherer等人发表了有关脂联素的初步报告。他们利用差减cDNA文库法，鉴定了在3T3-L1脂肪细胞分化过程中诱导的mRNA，并发现其编码一种新的蛋白，该蛋白与补体因子C1q具有序列和结构同源性，因此脂联素最初被命名为脂肪细胞补体相关蛋白30(adipocyte complementrelated protein of 30 kDa，Acrp30)[16]。脂联素 (Adiponectin，ADPN)定位于人类染色体3q27，大小为17kb，由3个外显子和2个内含子组成，编码244个氨基酸蛋白多肽，它一般由4个区域组成：N端信号序列、短可变区域、包含22个胶原重复序列的胶原结构域(8个Gly-X-Pro和14个Gly-XY)和C末端类似C1q球形结构域，其活性形式是蛋白酶解后的C端球形结构域[17]。在人体中，脂联素以全长脂联素和脂联素球型结构域两种形式存在。脂联素单体只存在于脂肪细胞中，只有当单体形成多聚体后才能发挥其生物学作用，这些多聚体被鉴定为低分子量形式(LMW，三聚体，～90 kDa)，中分子量形式(MMW，六聚体，～180 kDa)，和高分子形式(HMW，12-18个单体，～360-540 kDa)。

脂联素具有广泛的生物学效应[18]，包括①增加胰岛素敏感性，同时降低与胰岛素抵抗相关物质的血浆浓度；②抗炎，脂联素可通过抑制巨噬细胞分化，将巨噬细胞表型切换为抗炎状态并降低Toll样受体4(TLR-4)的表达来减轻炎症。脂联素的抗炎作用可以保护血管，心脏，肺和结肠；③抗动脉粥样硬化，脂联素抑制内皮细胞的炎症反应及巨噬细胞对泡沫细胞的转化和血管平滑肌的增殖；④抗纤维化，脂联素可以在损伤和疾病期间抑制肝和皮肤的纤维化；⑤抗肿瘤作用，它可以通过直接抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡以及间接的改善胰岛素抵抗、调节新生血管的形成、抗炎症等过程发挥抗肿瘤作用[19]。

2.2 脂联素与胃肠道肿瘤

2.2.1 脂联素表达变化在胃癌发生发展中的作用

Makoto Ishikawa等人采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定了75例胃癌患者和52健康对照组空腹血浆脂联素的表达水平，结果表明，与健康对照组相比，胃癌患者血浆脂联素水平明显降低，提示低血浆脂联素水平可能与胃癌高风险相关[20]。常璠等人选择经胃镜及组织活检和/或手术病理学确诊的胃癌患者120例[按照胃癌国际抗癌联盟 (UICC) 分期标准：Ⅰ期60例，Ⅱ期12例，Ⅲa期23例，Ⅲb期12例，Ⅳ期13例]，良性胃疾病组100例，正常对照组110例，用酶联免疫法(ELISA)法检测血清脂联素水平，分析血清脂联素水平在胃癌组、良性胃疾病组、健康对照组的水平，以及不同胃癌分期患者血清脂联素水平的差异。结果表明胃癌组患者脂联素水平显著低于健康对照组及良性胃疾病组，差异均有统计学意义 (P＜0.01)；胃癌Ⅳ期血清脂联素水平低于Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ期，Ⅲ期血清脂联素水平低于Ⅰ、Ⅱ期，差异均有统计学意义(P＜0.01)[21]。

2.2.2 脂联素表达变化在结直肠癌发生发展中的作用

MICHIKO SUGIYAMA等人用蛋白质印迹法分析了g-脂联素与AMPK和mTOR信号通路，结果表明，g-脂联素使AMPK显著磷酸化，其对AMPK的磷酸化作用在脂联素处理后6小时达到最大，且通过g-脂联素处理后，mTOR，p70S6K和S6蛋白也显著磷酸化。这表明g-脂联素诱导的细胞生长抑制是由AMPK的激活介导的[22]。