中医药对高血压血管内皮功能障碍影响的研究进展

刘兆琴，宫海滨

(南京中医药大学附属中心医院，江苏 徐州，221000)

0 引言

心血管疾病是全球死亡和残疾的主要原因，高血压是所有死因的重要危险因素[1]。高血压作为最常见的慢性病，可伴有心、脑、肾等靶器官损害的临床综合征。血管内皮功能障碍在原发性高血压(EH)心脑血管事件和靶器官损害的发病机制中起着重要作用[2]，它是心血管疾病形成的初始环节，与高血压、动脉粥样硬化等疾病密切相关。它是预测心血管疾病的一项独立指标。因此，改善血管内皮功能对高血压和心血管疾病的防治具有重要意义。

1 血管内皮功能与障碍

血管内皮细胞是排列在血管腔表面的单层细胞，不仅调节血管张力，维持血管损伤的修复和免疫、抑制血小板聚集、炎症反应及血管平滑肌增殖等作用，而且还合成生长因子和血栓调节分子，并对物理和化学信号作出反应。血管内皮细胞还可以防止免疫细胞粘附和单核细胞渗入内皮下间隙，这是形成动脉粥样硬化性斑块的关键步骤[3]。健康的血管内皮组织中，它释放的内皮源性舒张因子(EDRFs)和内皮源性收缩因子(EDCFs)之间保持平衡。EDRFs包括NO、前列环素(PGI2)及内皮衍生超极化因子(EDHF)等。其中NO是已知最强大的血管扩张剂，可以抑制炎症的释放、血管细胞增殖，血小板粘附和组织因子的释放[4]。EDCFs包括ET-1、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及血栓素A2(TXA2)等，ET-1是目前有效的血管收缩分子，可与相应受体结合，抑制NO生成[5]。同时，ET-1的释放也受到PGI2、心钠素和NO的抑制[6]。

传统的危险因素(如高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等)及环境因素(噪音及污染)在炎症和氧化应激水平上汇聚，炎症、衰老、精神压力及氧化应激等是血管内皮功能障碍的强烈触发因素。尤其炎症可以通过细胞因子直接影响血管细胞，导致活性氧的激活，并直接影响血管结构和功能[1]。研究已经证实，炎症会导致高血压的发生发展，也是导致内皮功能障碍的关键因素。还有研究认为氧化应激是内皮功能障碍发病机理的主要机制。NO代谢紊乱可能是由于氧化应激的升高所致[7]。由于血管内皮功能障碍的发展是一个多因素的过程，内皮细胞产生的最重要的血管活性化合物有：NO、EDHF、PGI2和ET-1，因为它们不仅影响血管张力，而且影响血小板的活性和粘附以及内皮细胞的免疫功能[8]。血管内皮细胞是心脑血管疾病影响的靶点，当血管内皮功能发生障碍时，会进一步加重心血管疾病的发生和发展。

2 血管内皮功能障碍与高血压

血管内皮功能障碍是高血压发展的一个因素，因为它可能导致全身血管阻力增加[9]。内皮细胞损伤后，内皮细胞释放的很多活性物质如凝血酶、腺苷二磷酸、三磷酸腺苷、 5-羟色胺等舒血管物质释放异常，破坏了自身调节体系平衡，使得ET-1合成增多、NO的合成和释放减少，影响ET-1/NO的协调状态，导致血管张力调节紊乱，内皮依赖性舒张功能下降、收缩功能增强及血管壁结构改变，导致血压升高。有研究表明，血管内皮细胞功能障碍增加了发生高血压和糖尿病的易感性[10]。高血压病人存在内皮功能障碍，主要表现为舒张因子NO释放受损，收缩因子、促炎因子、血栓形成因子释放增加[11]。血管痉挛收缩引起血管内皮细胞缺血、缺氧，这更加重了内皮功能的损害。在高血压进展过程中，如果ET-1释放增多，其血清含量增加，血管内皮功能受损，动脉弹性减弱，进一步加重血管硬化[7,12]。有研究发现高血压患者NO的产生和内皮型NO合酶(eNOS)活性均降低，而高血压血管内皮细胞中活性氧的产生增加[13]。活性氧能促进血管收缩和血管重塑，增加全身血管阻力，从而升高血压。高血压和血管内皮细胞功能障碍关系密切，高血压是内皮损伤的始动因素之一，内皮损伤又加重高血压的进展，两者之间形成恶性循环[14]。故调节 ET-1与 NO 水平平衡，恢复血管内皮细胞良好的功能状态在高血压治疗中至关重要。

3 中医药改善高血压血管内皮功能障碍的研究

高血压的初期症状多以头晕、头痛症状常见[15]。高血压在传统医学被归类为“头痛”和“眩晕”的范畴[16]。众多医家对于高血压的病机有着独到的见解，《素问·至真要大论》记载“诸风掉眩，皆属于肝”，指出眩晕与肝有关；汉代张仲景认为痰饮是眩晕发作的原因之一，朱丹溪强调“无痰不作眩”；张介宾提出“无虚不作眩”。现代医家普遍认为其与“风”“火”“痰”“虚”“瘀”五种致病因素有关，与肝、心、脾、肾等脏器相关。中医药在改善高血压血管内皮方面具有独特的优势，目前中医药治疗高血压病的机制还处于研究阶段，但是中医药治疗高血压以及血管内皮功能障碍的研究有大量的文献报道。

3.1 中药单药或提取物

简单和方便是单味药在治疗高血压方面的优势。董枫等[17]把80例子痫前期的孕妇分为两组各40例，在常规治疗的基础上加用葛根素治疗7d后，患者丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)、过氧化氢酶(CAT)、血栓素2(TXB2)与ET-1水平较常规治疗组显著下降，内皮生长因子(VEGF)及谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)水平显著上升，子痫前期发病的重要环节包括机体内氧化应激反应和血管内皮功能受损[18]。活性氧与CAT可以反映氧化应激的程度。葛根素能够清除氧自由基，减少氧化应激损伤，逆转内皮损伤，提高内皮细胞活力。但是本研究时间较短，病例数量有限，结果会有所偏差，需要后期扩大其样本量，继续深入研究。江小梨等[19]以人脐静脉内皮细胞为研究对象，发现丹参能剂量依赖性的增加NO的含量及eNOS的磷酸化水平，降低ET-1的含量及内皮细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子 -1(VCAM-1)的表达，ICAM-1、VCAM-1 属免疫球蛋白超家族成员，当血管内皮细胞损伤时，血小板激活、中性粒细胞黏附及淋巴细胞聚集，使VCAM-1 和 ICAM-1释放增加，促进炎症反应及血栓形成[20]。实验观察到丹参改善血瘀证高血压患者的内皮功能障碍还可能与腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活有关，AMPK激动剂可降低单核细胞与内皮细胞的黏附、减少相关黏附因子的表达[21]。这提示内皮功能障碍可能与抑制AMPK相关。还有研究发现川芎嗪保护血管内皮的机制可能与平衡血管张力、延缓内皮细胞衰亡、抗炎及抗氧化等多种作用有关[22]。

3.2 中成药

鲁柯歆等[23]对近10年养血清脑颗粒改善血管内皮的Meta分析结果共纳入17项研究，总样本量1542例，发现养血清脑颗粒对NO、ET-1、纤维蛋白原(FIB)、颈动脉内膜中膜厚度(IMT)、LDL-C、内皮依赖性血管舒张功能(EDD)有改善作用。其中FIB是由肝脏合成的，能促进血小板聚集，是斑块激活的相关因子，能直接促进斑块的形成。IMT能反映高血压靶器官损害的早期指标，是心脑血管疾病的独立危险因素。这表明养血清脑颗粒不仅可以改善血管内皮功能，还能延缓动脉粥样斑块的进展，这为临床应用提供依据。高玉斌等[24]通过探讨通心络胶囊对高血压伴糖尿病患者治疗中发现超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、CAT、NO水平均明显上升，而MDA、ET-1水平则显著下降，显然通心络胶囊能减轻氧化应激反应所致的损伤及保护内皮功能，减少血管损伤。张叶祥等[25]把56例高血压患者随机分两组，对照组给予钙离子拮抗剂为主的西医治疗，实验组在对照组基础上加用养肝益水颗粒治疗，结果发现两组患者血压均明显下降。而实验组在升高 NO，降低 ET-1、 hs-CRP、VCAM-1、可溶性细胞间黏附分子 -1(sICAM-1)、尿微量白蛋白(MAU)方面优于西医常规治疗组。高血压导致的血管内皮功能障碍是形成肾损伤的主要机制之一，机体ET-1水平升高，NO水平降低，生物利用减少。养肝益水颗粒既能发挥其保护血管内皮功能，还能减少肾脏损害的作用。

3.3 中药汤剂

王建波等[26]发现防己黄芪汤对肥胖型高血压大鼠的PPAR-γ/NF-κB信号通路及ET-1、ICAM-1和负责胰岛素敏感性的脂联素和瘦素的影响，能保护血管炎症损伤及调节胰岛素敏感性，从而达到保护血管内皮、减重降压的作用，这为难治性肥胖型高血压临床治疗提供新思路。俞平等[27]让高血压患者服用半夏白术天麻汤联合血府逐瘀汤2个月，发现其能显著升高患者的血清NO水平、降低ET-1含量，有效改善血管内皮及降低患者血压。王菲等[28]在西药的基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗老年原发性高血压8周，结果显示治疗后NO水平高于西药组，血管性假血友病因子(vWF)、ET-1、ICAM-1水平明显低于西药组。钟祥寿等[29]在中药黄芪降压汤佐治高血压早期肾损害的疗效中发现血压、ET-1、尿微量白蛋白(mAlb) 、血清β2-微球蛋白(β2-MG)、胱抑素 C(CysC)、白细胞介素-6(IL-6)、hs-CRP水平降低，NO水平升高。mAlb、血β2-MG、CysC等指标是评估早期肾损害的重要评价。这提示黄芪降压汤可抑制机体炎症反应，改善血管内皮功能，从而有效保护肾功能，延缓肾损伤的发生。

3.4 非药物中医疗法

除了常见的药物疗法，已有研究证明，非药物疗法可以调节高血压患者血管内皮功能，使血管舒缩功能平衡，血压降低[30]。吴秋桃等[31]对45～70 岁1-2级未服用降压药物的原发性高血压病人进行3个月的陈氏太极拳干预，研究发现运动干预后病人NO水平明显增高，血压显著下降。太极拳运动能够促进血液循环，改善血管张力，抑制血管平滑肌增殖，保护血管内皮。董德刚等[32]研究发现对痰湿壅盛型高血压患者经过16周八段锦干预，结果证明八段锦能够调节氧化应激水平、降低血压及ET-1水平，改善高血压病人预后。传统运动功法能够降血压，改善血管内皮功能，具有临床推广价值。有大量研究表明针刺疗法可以抗氧化，改善血管结构及功能，从而发挥降压作用[33]。周蕾等[34]在西药对照组治疗基础上联合穴位埋线治疗原发性高血压患者，取风池、肝俞、肾俞、足三里等穴，以平肝潜阳、疏肝健脾为治则，治疗3个月后发现NO较对照组高，ET-1及hsCRP水平较对照组低，表明穴位埋线治疗可以明显改善血管内皮功能及血压。梁燕等[35]对肝阳上亢非杓型高血压病人用调督熄风的针法治疗4周，患者血管内皮、血压昼夜节律明显得到改善。还有研究者采用“活血散风”针刺法治疗卒中后高血压患者，治疗后发现针刺法使ET-1释放受到抑制，NO分泌增多，ET-1/NO比值趋于平衡，进而血压得到改善[36]。

4 展望

血管内皮功能障碍目前被认为是高血压病病因及防治靶标[37]。中医药干预高血压血管内皮功能障碍，保护损伤的血管内皮细胞，对减少心脑血管疾病的风险具有重要意义，传统中医药具有多靶点、多系统、多种药理作用等优势，作为保护血管内皮损伤研究的方法有广阔的应用空间。虽然中医药应用于高血压病人较广泛，但是目前研究存在不足，缺乏大样本、多中心的研究。由于中药特别是中药复方及中药自制剂成分较为复杂，其保护血管内皮细胞的具体作用机制报道较少，而且其机制尚不完全明确，所以需要对其投入更深入的药理及临床研究，为临床保护血管内皮功能、治疗心血管疾病等方面提供更科学的依据。在今后的研究中也应增加非药物中医疗法治疗高血压血管内皮功能障碍的相关研究，开展大样本、高质量的临床研究，促进中医传统疗法的科学运用。