VEGF与COPD的相关性研究进展

曾叔兵，罗维贵

(1.右江民族医学院，广西 百色 533000；2.右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000)

1 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)简称慢阻肺，特征是持续的呼吸症状、不完全可逆进行性的气流限制。气道、肺实质和血管的慢性炎症反应是COPD发生和进展的主要因素。慢阻肺的发病机制复杂，其病理生理学和临床表现有许多不同的组成部分和机制[1]。研究表明COPD是由于遗传和环境相互作用而导致发病[2]。吸烟和环境二手烟暴露是慢阻肺的最重要危险因素[3]。虽然慢性阻塞性肺病在男性中更为常见，但最近的证据表明，这一患病率在女性中有所增加，这可能与吸烟的女性增多有关。除吸烟外，室外空气污染、职业暴露、呼吸道感染等也是COPD重要危险因素[4]。急性加重是慢阻肺患者疾病过程中的常见现象，也是患者呼吸道症状恶化超出日常变化范围并需要改变临床用药方案急性临床事件。病情加重主要是由呼吸道感染和环境因素引起[5]。COPD急性加重会导致患者肺功能进一步恶化，使COPD患者的生活质量进一步下降，也是COPD患者死亡的主要原因。

COPD是全球最流行的慢性呼吸道疾病，占全球慢性呼吸道疾病男性患病率的55.1%和女性患病率的54.8%[6]。这是遍及全球的慢性呼吸道疾病，在中欧、东欧和中亚等区域最为普遍。2015年，慢性阻塞性肺病影响了全球1.745亿人，导致320万人死亡[7]。2018年中国的一项研究调查发现COPD患病率40岁以上高达13.7%，患病数将近1亿[8]。COPD的高患病率及死亡率，给全球带来沉重的经济和社会负担[9,10]，已成为一项迫切需要解决的问题。

COPD临床表现为多种表型，临床病程因表型不同而不同。但是在COPD病程进展中，许多患者因接受治疗的时间相对较晚，导致不同表型之间的差异已经消失[11]。然而，COPD的早期诊断因缺乏敏感的诊断方法而受阻。肺功能可检测气流阻塞，但对局部通气改变相对不敏感。因此开发有用的生物标志物对COPD的早期诊断是很有必要的。目前治疗COPD的主要药物仍然是支气管扩张药、糖皮质激素和抗生素等，这些药物治疗只能减缓疾病的进展，不能治愈COPD[12]。这意味着我们需要在未来重新定义COPD，并发现更多创新性和临床有用的生物标志物来为COPD的诊断和治疗提供新的方向。

2 血管内皮生长因子概述

血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)最早是从牛垂体滤泡星状细胞培养物中发现的。VEGF是细胞产生的一种信号蛋白[13]，在人体中起着重要的功能，例如胚胎发育过程中新血管的形成，运动后肌肉的生长，损伤后新血管的形成[14]。近年来，有许多学者对VEGF进行了相关研究，在人体内，VEGF家族由几个成员组成：VEGF- A(有不同的亚型 )、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E(病毒 VEGF)、VEGF-F(蛇毒 VEGF)、胎盘生长因子(Placental growth factor，PlGF)及内分泌腺源性血管内皮生长因子(Endocrine gland derived vascular endothelial growth factor，EG-VEGF)[15,16]。VEGF主要通过与酪氨酸激酶受体结合发挥生物效应，也可以与其他蛋白相互作用。目前发现酪氨酸激酶受体主要有三种[17]：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-1和VEGFR-2受体主要表达在血管内皮细胞上，但也可以在非内皮细胞上发现，而VEGFR-3尤其表达在内皮淋巴细胞上。VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3具有相同的三个结构域：用于VEGF结合的胞外结构域、跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域[18]。VEGF与细胞外受体结构域结合，促进细胞内受体结构域酪氨酸激酶酶的激活，使酪氨酸残基磷酸化，从而激活多个细胞内信号通路产生生物效应[19]。血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族中，VEGF-A在血管生成和新生血管生成中发挥重要作用，是最重要、最有力的血管生成刺激因子，可引起细胞增殖、抑制凋亡、血管通透性增加、血管扩张、炎症细胞聚集到损伤部位等。人类VEGF- A基因包含8个外显子，由7个内含子分离，通过VEGF信使核糖核酸(mRNA)剪接，生成不同长度的亚型：VEGF121，VEGF145，VEGF148，VEGF162，VEGF165，VEGF165b，VEGF183，VEGF189和 VEGF206。其中表达最多的 VEGF-A 亚型是：VEGF121、VEGF165和 VEGF189[20]。VEGF165是最主要的亚型，在血管形成中最活跃。VEGF-B主要参与胚胎期心血管系统的发育和心肌的形成。VEGF-B最早是1995年发现在胚胎早期表达，在成人中，它存在于各种组织中，主要见于心肌、骨骼肌和胰腺[21]，目前关于VEGF-B作为血管生成因子在成人疾病中的作用的信息极具争议，但公认VEGF-B在血管形成中的作用不是必需的[22]。VEGF-C与VEGF-D具有相似的特性，在淋巴管生成中发挥中心作用，对血管生成的作用相对较弱。VEGF-E是在病毒中发现的，编码VEGF-E蛋白的基因在人类基因组中没有发现[23]，但在病毒感染后，它可以并入受影响个体的基因组中，发挥促血管生成因子的作用[24]。VEGF-F与VEGF-A的生物作用相类似，但生物效应较VEGF-A要弱[20]。PIGF首次发现在人胎盘组织，它没有直接的有丝分裂作用，也不增加血管通透性[25]，但在病理条件下，它与VEGFR-1结合，将VEGF-A从VEGFR-1中取代，并允许VEGF-A与VEGFR-2结合，间接增强VEGF-A的作用[26]。EG-VEGF主要在睾丸、肾上腺、卵巢、胎盘组织中表达，可诱导内皮细胞增殖、生长、迁移和存活，形成小管，增加血管通透性，并可使细胞旁运输。但EG-VEGF的血管生成作用仅作用于上述腺体内的内皮细胞[27]，而对其他部位的内皮细胞如脑血管、主动脉、角膜等没有影响。VEGF在缺氧或其他因素刺激后可由全身多种细胞分泌[28]。而肺组织内存在许多这种可以分泌VEGF的细胞，如内皮细胞、肺泡巨噬细胞、气道平滑肌细胞、支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞等[29]。也有研究证实VEGF在远端肺成纤维细胞大量合成，且在远端肺腔内正在进行的血管重塑过程中发挥关键作用[30]。VEGF表达的影响因素有很多种，缺氧和烟雾刺激是其中最主要的因素。缺氧时会导致脱乙酰基酶和低氧诱导因子激活，从而激活和释放VEGF。香烟能刺激VEGF的表达，有一项关于小鼠的研究表明在香烟暴露后仅一天，肺部的VEGF转录就会被激活，且VEGF转录持续增加至少一周[31]。

3 血管内皮因子(VEGF)与COPD的相关性

血管内皮生长因子(VEGF)信号通路是一种新兴的致病机制，在COPD患者气道及血管重塑中起重要作用[32]。其特征是进行性肺血管重构，导致血管阻力增加，右心室肥厚，最终导致右心衰竭及死亡，COPD肺血管重塑过程涉及众多细胞因子，分子机制复杂，VEGF是最强的血管生成激活因子之一，它可以刺激现有血管中的内皮细胞迁移和增殖，从而生成和稳定新的血管。VEGF还与慢性气道炎症密切相关，贯穿于COPD发生发展的全过程。气道与肺组织的慢性炎症在COPD的病程中起着重要的促进作用[33]。目前公认香烟暴露是COPD的最重要危险因素，有研究证实香烟暴露可以使COPD患者肺内VEGF表达水平明显升高[3]。同时有研究提出吸烟的健康人其气道VEGF表达水平也会升高。且在健康吸烟者和COPD吸烟者中观察到的气道VEGF水平与气道炎症标志物之间的密切相关性提示，VEGF是反映未发生肺泡破坏的吸烟受试者炎症过程的标志物[34]。在香烟暴露时间的长短对VEGF的表达影响研究中发现，短期香烟烟雾暴露可激活VEGF功能在屏障完整性中的保护作用，而慢性暴露可使严重COPD患者的肺VEGF保护功能衰竭，随着VEGF介导的保护性屏障的丧失，香烟烟雾暴露反应从局部危险转变为不受控制的慢性炎症反应，最终导致肺功能异常。总的来说，VEGF是COPD气道及血管重塑的重要因素，可通过促进血管生成而促进COPD的小气道重塑，而血管生成主要取决于VEGF与VEGFR之间特异性结合产生的生物效应[35]。

4 血管内皮因子VEGF与肺功能的相关性

肺功能是慢阻肺的诊断的金标准，但肺功能检查需要患者积极配合，对于高龄或自主状态较差的患者，肺功能检查的可靠性较低。而且肺功能检查只有在肺组织破坏30%以上，小气道阻塞占75%左右时，才会出现异常。而肺功能检查受临床上多种因素的影响，国内的大型流行病学研究显示，呼吸系统疾病中仅有4.3%的患者做过肺功能检查，而最终确诊COPD的患者中仅有6.5%的患者先前接受过肺功能检查，其中农村患者仅有2.4%。且在临床过程中，研究发现部分患者存在慢阻肺的临床表现及影像学依据，但肺功能却不支持慢阻肺的诊断。既往研究证实，无症状或有症状的肺功能正常人群中同样存在着一定的肺气肿及空气潴留。然而只依靠肺活量学证实气流受限是有一定局限性的。有研究发现，肺功能正常的患者可以有慢性呼吸系统症状和肺气肿等肺部疾病的计算机断层(CT)证据。我们仍需要寻找更多的方法来诊断和评估慢阻肺，刘华和梁玉丽[36]认为COPD患者血清VEGF水平与 FEV1% 成正比，也就是说随着GOLD分级上升，肺功能逐渐下降，VEGF水平也逐渐下降。也有研究表明AECOPD患者的VEGF表达水平与FEV1/FVC和FEV1%呈正相关。而吴刚[37]在研究结果中证实AECOPD患者的VEGF表达水平与FEV1/FVC和FEV1%呈负相关。也有研究报告血清VEGF浓度与FEV1无明显的相关性。Plata等[38]报道血清中的VEGF表达水平与COPD患者的GOLD分级呈相反的趋势，即随着病情的严重，VEGF浓度逐渐下降。通过研究VEGF和FEV1%之间的变化关系，可以得出VEGF和气流受限程度相关。由此可见，血清VEGF的表达与肺功能是密切相关的，但目前国内外研究结果并不一致，我们仍需要进行更多的相关研究来明确它们之间的相关性。以便探索血清VEGF是否可作为COPD严重程度、活动性及预后的敏感指标。

5 血管内皮因子VEGF可能成为COPD治疗的新靶点

目前，大量的研究旨在阐明抗VEGF治疗在各种疾病中的作用，特别是癌症、缺血、炎症(如风湿性关节炎)或退行性疾病。抗VEGF药物的目的是通过阻断VEGF本身或其受体来抑制血管生成。近年来，部分学者也提出抗VEGF治疗可能在治疗COPD中存在一定价值。在轻度及中度COPD患者中，其VEGF水平表达明显增高，而过高表达的VEGF会加速气道和血管的重塑。有学者在研究中发现，抗VEGF治疗可以改善气道炎症和气道重塑[39]，也有研究表明抗VEGF治疗能够显著降低炎症细胞的数目，对肺部组织纤维化及平滑肌细胞肥大有抑制作用[40]。那么抑制VEGF的表达也许可以延缓COPD病情的进展。在极重度的COPD患者中研究发现VEGF表达水平降低[41]。而目前血管内皮生长因子(VEGF)信号受损已被提出作为一种新的致病机制，VEGF-A信号通路在调节肺细胞凋亡中起关键作用，有研究证实VEGF-A低表达会导致肺细胞凋亡[42]。如果是这样，VEGF信号恢复也许可能使肺气肿得以逆转。那么通过刺激VEGF表达或直接补充VEGF可能对极重度的COPD患者有一定的治疗价值。目前关于这一方面的临床研究仍较少，VEGF在COPD治疗中的应用还需要更多的相关研究。

6 小结

综上所述，VEGF与COPD的发生发展有着密切的关系，在COPD的气道慢性炎症及血管重塑中均起重要作用。但VEGF在COPD的作用是有两面性的，VEGF的表达对肺有屏障保护作用，可VEGF的高表达也会导致气道和血管重塑，使COPD患者病情进一步恶化。并且目前国内外的相关研究尚未能完全明确VEGF在不同阶段COPD中所起作用。使得VEGF在COPD诊断和治疗中的应用效果难以预料。VEGF是否能应用于临床COPD的诊断和治疗还有待研究。