多重感官刺激疗法在阿尔茨海默病病人中的应用研究进展

詹秀玲，刘 宏，王秀慧，何文英

1.中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院,河北050082；2.河北医科大学第二医院

阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统变性疾病，其与血管性痴呆（vascular dementia，VD）均为痴呆最常见类型，也是认知功能下降最常见的原因。已有研究显示，我国AD 病人已达500 万例，且随着人口老龄化不断加剧，其发病率呈现逐年升高趋势[1‐2]。AD 病人多伴有抑郁、焦虑、行为异常等痴呆的精神行为症状。临床研究显示，AD 病人病程为5 年以上者出现至少一种痴呆精神行为症状的概率为97%以上[3]，严重影响病人生活质量。AD 发病机制复杂，药物治疗效果并不理想。多重感官刺激（multi‐sensory stimulation，MSS）疗法以灯光、触感、音乐、芳香为媒介为病人提供丰富的多感官环境，其通过刺激病人听觉、视觉、触觉、嗅觉等感官，有利于改善病人的不良行为及精神症状，提高病人生活质量[4‐5]。现对MSS 疗法在AD 中的研究进行综述，以期为今后MSS 疗法在AD 病人中的应用完善提供借鉴和参考。

1 AD 概述及研究进展

1.1 AD 概述 美国老年研究所发布的新的AD 诊断标准（NIA‐AA 标准）指出，AD 可分为临床前AD、AD引起的轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）、AD 引起的痴呆3 个发展阶段，其中临床前AD指尚未出现AD 症状，但已出现早期AD 相关脑部改变；AD 引起的MCI 指虽然尚可进行日常活动，但已出现轻度认知功能衰退；AD 引起的痴呆指日常活动已经被严重的认知功能障碍干扰[6]。

AD 的发病机制尚不完全明确，部分研究者认为，大脑皮质及海马部β 淀粉样沉淀导致tau 蛋白过磷酸化、神经炎性斑及神经原纤维缠结形成与AD 发生及发展密切相关[7‐8]。正常生理状态下，淀粉前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经α、β 等分泌酶酶解产生β 淀粉样蛋白（β‐Amyloid，Aβ），并经泛素蛋白酶复合、吞噬等破坏、降解；而tau 蛋白则以非折叠无序屈曲的蛋白形式存在于神经细胞胞质中[9]。AD 病人APP 降解途径被抑制，Aβ 单体肽聚集形成具有平行的、规则有序的β 折叠结构淀粉样纤丝参与神经炎性斑的形成，影响神经细胞的正常生理功能；tau 蛋白形成规则非平行的β 折叠结构，进而参与神经原纤维缠结的形成，影响神经细胞的正常生理功能[10]。

1.2 AD 研究进展

1.2.1 AD 与精神行为症状的相关性研究 AD 病人多伴有躁动、离家出走、重复举止、脱衣、夜间行为紊乱以及冷漠、焦虑、抑郁等精神行为症状。美国国家老化研究院与阿尔茨海默病协会指出，90%的AD 病人会出现精神行为症状，其中10%～25%会在发病早期出现抑郁症状，AD 病人抑郁整体发病率高达69.5%[11]，对病人的身体健康以及生活质量等造成了严重影响。尹长林等[12]研究后认为，AD 的发生、发展与大脑皮质、海马萎缩密切相关，左侧海马可分为感知亚区、认知亚区和情感亚区，其中感知亚区和认知亚区具有对外界信息的编码及记忆功能，AD 病人对外界感知功能下降，其精神行为症状的出现可能与其感知亚区和认知亚区病理性改变有关。

1.2.2 AD 与视觉的相关性研究 AD 病人存在视觉系统的病理改变，伴随眼部结构和功能变化，在出现明显的认知障碍前即可出现视力下降，尤其是近视力下降、颜色辨别能力与低亮度下识图精确度明显降低、对比敏感度出现明显缺陷，致使病人随病程进展而出现逐渐加重的读写困难等症状[13]。周泽芬等[14]研究显示，双重转基因AD 小鼠中Aβ、tau 蛋白沉积于视网膜的内丛状层、感光层、神经节细胞层及神经纤维层而导致神经元损伤，可致视网膜神经节细胞减少、视网膜厚度下降进而影响视觉功能，出现下方视野缺损等症状；同时，双重转基因AD 小鼠中Aβ、tau 蛋白沉积于视网膜血管壁也可致血管变稀疏及迂曲、血管分支模式复杂性降低、小静脉狭窄进而影响视觉功能。Risacher等[15]研究证实，如果AD 病人在疾病早期组成视神经的神经节细胞轴突汇合即可出现视网膜神经节细胞丢失和视盘血流灌注改变进而导致视盘苍白；交感神经和副交感神经系统缺陷以及视网膜神经节细胞或初级视觉皮质病变即可导致颜色辨别能力与低亮度下识图精确度明显降低；负责调控光度和运动感知的位于中枢神经系统膝状核中的大细胞通路损伤即可导致对比敏感度缺陷。

1.2.3 AD 与嗅觉的相关性研究 临床研究证实，AD病人可于早期出现嗅觉障碍，主要有嗅觉识别障碍和察觉障碍两种表现形式，且嗅觉识别障碍比察觉障碍症状更为明显，能够作为早期诊断证据预测MCI 向AD 的转化[16]。嗅觉察觉作为嗅觉感受器对气味刺激的低级感知过程，并不需要高级认知功能的参与，而嗅觉识别除低级的嗅觉感知外，还有执行功能以及语义记忆等高级认知功能的参与。有学者提出，载脂蛋白E等位基因ε4 与AD 发生风险相关，50%以上的AD 病人携带载脂蛋白ε4，携带载脂蛋白ε4 的嗅觉障碍者AD 发生风险是无携带者的5 倍[17]；Aβ、tau 蛋白在嗅黏膜上皮细胞、嗅球等嗅觉系统沉积与AD 病人嗅觉障碍的发生及发展有关[18]。嗅球是第一个聚集Aβ 的脑结构，向小鼠等啮齿类动物嗅球切片内注射可溶性Aβ，可抑制嗅球活性，导致嗅觉功能丧失，且该作用具有浓度及时间依赖性，随着年龄增长，机体对Aβ 聚集的效应越来越敏感[19]。Wu等[20]在AbetaPPswe‐PS1dE9(AβPP/PS1)转基因小鼠研究中发现，1～2 个月的小鼠Aβ 沉积在嗅黏膜上皮，3～4 个月的小鼠Aβ 即可蔓延至嗅球，6～7 个月的小鼠Aβ 则可扩散至前内嗅皮质、嗅核、海马等，9～10 个月的小鼠Aβ 已到达中央皮质，即AD 早期Aβ 即可沉积于嗅球和嗅束，导致神经元变性死亡，进而引起嗅觉障碍。此外，主要由胆碱能神经元组成的Meynert 基底核位于基底前脑，其发出的神经纤维直接投射至大脑皮层广泛区域及嗅球等。AD病人Aβ 可沉积于基底前脑，致使Meynert 基底核及斜角带核胆碱能神经元严重丢失、投射至嗅球的纤维减少、乙酰 胆 碱（acetylcholine，Ach）合 成 释放水平 降低[21]，进而导致嗅觉障碍。且Sundermann 等[22]研究发现，男性AD 病人嗅觉障碍明显重于女性，可能与女性雌激素对认知功能具有保护作用，且男性分辨气味时左侧眶额皮层活性较差有关。

1.2.4 AD 与音乐记忆的相关性研究 音乐记忆是音乐认知最基本的能力，有利于改善个体认知功能。有研究者认为，AD 病人音乐记忆可完好保存[23]；也有研究者认为，AD 病人的音乐记忆能力随病情发展而出现不同程度损害[24]。目前，在我国尚未检索获得AD病人音乐记忆相关影响因素及作用机制的研究，部分研究者探讨了音乐对AD 病人语言、情绪、记忆及精神行为症状的影响[7,25]。

2 MSS 疗法概述及其在AD 中的应用进展

2.1 MSS 疗法概述 感官是人类自我认识、发展自身机能以及感知环境的必要条件，MSS 疗法以灯光、触感等为媒介为病人提供丰富的多感官环境，其利用病人自身的感官优势，通过加大病人听觉、视觉、触觉、嗅觉等感官刺激[26]，以达到弥补视觉、触觉等感官缺陷，改善病人异常精神行为症状的目的。MSS 疗法起源于20 世纪70 年代的荷兰，最初命名为Snoezelen，后由英国学者命名为多感官环境，并经不断发展出现MSS 等名称。

2.2 MSS 疗法的操作方法 MSS 疗法是由高科技产品与自然环境共同营造包含彩色壁纸、芳香设备、池塘、水柱、聚光变色灯、光纤喷束、幻彩镜球、花园床、动感彩轮、植物等的环境，构建海洋、动物世界、瀑布流动、天空、蔬菜果园等多种场景的主题空间。主题空间设置完成后，病人进入其中，由MSS 小组成员或病人本人及其家属通过调控空间内的设备变换场景，引导病人进行视觉、听觉、触觉、嗅觉及味觉刺激项目，也可与其他病人进行小组活动，通过与小组成员进行沟通建立良好的人际关系。每次MSS 疗法治疗结束后，医务人员对病人活动及互动等情况进行总结分析，探寻病人感兴趣的场景模式及小组活动方式，提高病人依从性及自我参与活跃度。

2.3 MSS 疗法在AD 治疗中的应用效果 MSS 疗法在改善AD 病人精神行为、不良情绪及认知功能等方面 效 果 良 好[23‐24]。Maseda 等[7]研 究 显 示，MSS 疗 法 可显著改善AD 病人躁动、离家出走、重复举止、脱衣等非攻击性生理行为与破坏性行为以及攻击、挣脱等攻击性行为。Houston[25]通过对比常规治疗与MSS 疗法干预效果发现，MSS 疗法可显著改善AD 病人愤怒、焦虑、不安以及悲伤等不良情绪，但对厌倦的改善效果不明显。Cruz 等[27]研究发现，MSS 疗法可显著提高病人与照顾者的互动性，增加病人主动讲话次数，促使病人更好地与他人交流、相处。

2.4 MSS 疗法在AD 治疗中的作用机制 AD 病人主要以脑细胞结构损坏、血管淀粉样蛋白变性、广泛性对称性皮质萎缩、白质变性等为病理表现，抑郁症病人大脑结构改变与AD 病人类似，因此，其发展为AD 的可能性远高于AD 的自然发病[28]。MSS 疗法以灯光、真实触感等为媒介为病人提供听觉、视觉、触觉、嗅觉等感官刺激，以改善病人的精神行为症状。

2.4.1 MSS 疗法中芳香疗法的作用机制 嗅觉在生理上属于由器官感受的知觉，包括鼻三叉神经系统与嗅神经系统的共同参与。嗅觉中枢位于海马、梨状区、颞叶等AD 病人早期病理改变区，故AD 病人早期即可出现嗅觉障碍。同时，Aβ、tau 蛋白也可在内嗅皮层、嗅黏膜上皮细胞、嗅球等嗅觉系统沉积，直接影响AD病人的嗅觉功能。有研究者通过观察AD 转基因小鼠发现，AD 小鼠早期内嗅皮层星形胶质细胞（astrocytes，AC）体积明显缩小，这可能是AD 病人早期即出现认知功能损伤的病理基础[29]。芳香疗法可通过被吸入人体的芳香分子刺激嗅觉细胞，并通过嗅觉神经系统传递到海马或大脑边缘系统，从而达到调节自主神经及内分泌系统，进而放松及愉悦身心的目的[30‐31]。刘艳玲等[31]研究显示，芳香分子可通过抑制乙酰胆碱酯酶活性、增加乙酰胆碱表达水平而调节神经传递功能，从而改善大脑神经变性程度及其引起的认知衰退、躁动等症状。

2.4.2 MSS 疗法中音乐疗法的作用机制 音乐记忆有利于改善个体认知能力。李昕等[32]研究证实，对AD病人进行音乐记忆训练后，病人能够保留对音乐的记忆。吴同等[33]研究后认为，记忆能力异常与大脑楔前叶、额叶等脑的活动异常相关，音乐记忆训练能够提高AD 病人大脑楔前叶、额叶等脑部活动强度，可能是音乐疗法提高AD 病人音乐记忆能力的关键所在。此外，有研究者提出，音乐疗法还可通过音乐刺激增加神经递质5‐羟色胺（5‐HT）的分泌水平，降低病人皮质醇的分泌水平，从而改善AD 病人的不良情绪以及学习记忆能力[34]。

2.4.3 MSS 疗法中触摸疗法的作用机制 触摸疗法实施时有意义的肢体交流能够减少病人社会互动退缩行为，降低病人呼吸频率及心率，缓解病人焦虑水平，改善病人社交功能[35]。这可能是由于机体皮质醇、内啡肽等激素分泌水平可影响副交感神经与交感神经的活跃程度，触摸疗法可通过刺激皮肤感受器，同时在生理和情感上使病人产生感触，引发神经系统反应，增加皮质醇、内啡肽等激素分泌，增强副交感神经兴奋性，缓解病人不良情绪，提升病人对外界刺激的灵敏度，从而减少AD 病人激越行为出现频率[36]。Raglio 等[37]通过对AD 病人进行为期6 周的触摸疗法干预后发现，触摸疗法可显著延缓AD 病人认知功能衰退进程，提高病人生活质量。

2.4.4 MSS 疗法中视听训练的作用机制 视听训练将临床科学技术与健脑游戏相结合，可以达到提升脑功能，改善认知障碍，缓解不良情绪等精神行为症状的目的[38]。部分研究证实，MSS 疗法中的丰富场景还可增加神经树突棘以及树突分枝密度，促进神经母细胞增殖，进而加快新生神经元的产生以及AD 病人大脑结构的重塑[4,39]。

3 小结

AD 的发生及发展与大脑皮质及海马部Aβ、tau 蛋白过磷酸化、神经炎性斑及神经原纤维缠结的形成密切相关。MSS 疗法能够给予病人视觉、触觉、嗅觉、听觉及味觉的多重刺激，以改善病人认知障碍，缓解其不良情绪等精神行为症状。且AD 病人在认知、活动能力等方面的进行性衰退致使其难以参与智力活动，而MSS 疗法以灯光、真实触感、音乐、香气为媒介为病人提供多感官刺激，对智力无要求，适用于不同程度的AD 病人。