饮食、肠道菌群与银屑病

龚 坚，刘 巧

银屑病（psoriasis）是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其发病与遗传易感性和环境因素有关，影响全球人口的2%～3%[1]。在遗传易感人群中，银屑病可能由细菌感染、抗生素治疗或饮食改变等环境因素诱发或加重[2]。目前，临床上饮食诱发及加重银屑病的情况逐渐增多，银屑病的饮食调护规范也不明确，因此，加强对饮食与银屑病相关性研究是有必要的。随着近年对肠道菌群与银屑病相关性研究的深入，通过改变食物摄入及饮食方式调节肠道菌群平衡继而改善银屑病的研究逐渐受到广泛关注。本文总结了近年来的文献，对饮食调控肠道菌群与银屑病关系的研究作一综述。

1 肠道菌群与银屑病

1.1 银屑病中的肠道菌群改变

近年来，随着对肠道菌群研究的深入，越来越多的证据表明肠-皮肤轴之间存在联系，肠道菌群失调能影响全身免疫功能，导致体内稳态失调和皮肤功能受损，进而导致皮肤疾病的发生[3]。而在银屑病患者中存在严重的肠道营养不良，某些肠道菌群的多样性较低且相对丰度发生了变化。早期国外学者研究发现，银屑病和银屑病关节炎患者的肠道微生物多样性与健康人相比显著降低；其中在银屑病患者中，拟杆菌门（Bacteroidetes）和放线菌门（Actinobacterial phyla）的相对丰度降低，而粪芽孢菌属（Coprobacillus）、胃瘤球菌属（Ruminococcus）和副拟杆菌属（Parabacteroides）在属水平降低[4]。Codoñer等[5]也获得了类似的结果，他们发现在银屑病中拟杆菌属（Bacteroides）减少，但艾克曼菌（Akkermansia）和胃瘤球菌属在属水平增高。同样在另一项研究中，除了拟杆菌门丰度降低外，还检测到厚壁菌门（Firmicutes）的胃瘤球菌属和巨球型菌属（Megasphaera）丰度增加[6]。这些菌群差异可能是由测序方法和计算分析（包括用于细菌鉴定的数据库）之间的不同造成，但能体现出银屑病患者肠道菌群存在失衡。除此之外肠道菌群还与银屑病疾病严重程度相关。通过银屑病患者和健康对照组对比发现，银屑病中最常见的分别是厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门，两组之间的厚壁菌门/拟杆菌门比率差异具有统计学意义，并且与银屑病皮损面积与严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）呈 正 相关[7]。这与Huang等[2]研究报道一致，该研究报道显示，银屑病患者与健康组的肠道菌群中拟杆菌门及厚壁菌门的相对丰度是相反的，同时在属的水平上发现了16种有差异显著种型；而且不同严重程度银屑病患者肠道菌群存在差异。以上研究均表明，银屑病患者具有明显的肠道菌群紊乱，且这些微生物紊乱与银屑病疾病严重程度密切相关。

1.2 肠道菌群调节银屑病机制

银屑病是一种T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，Th17/Treg细胞轴及白细胞介素（IL）-23/IL-17轴失衡可能是银屑病发病的重要环节[8]。肠道菌群中肠道分节丝状菌（Segmented Filamentous Bacteria）、梭状芽孢杆菌（Clostridia）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）等细菌异常会导致小鼠Th17/Treg的平衡失衡，其具体机制尚不明确[9]。有研究发现，广谱抗生素影响肠道菌群组成，进而影响Th17细胞减轻咪喹莫特乳膏诱导的皮肤炎症反应[10]。同时，肠道菌群部分代谢产物亦具有免疫调节作用，如代谢产物之一的短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），其主要成分丁酸盐可诱导幼稚T淋巴细胞分化为Treg细胞，继而参与免疫性疾病中[11]；同时，SCFAs还能通过SCFAs/组蛋白脱乙酰基酶（histone deacetylase，HDAC）/G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）/缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）途径参与某些细胞的分化、增殖和凋亡过程[12]。由此可知，肠道菌群可参与免疫调节，参与银屑病发生。

除此之外，银屑病、肠道菌群、肠道屏障和免疫系统之间可能存在联系。有研究表明，在银屑病患者中肠道通透性的生物标志物肠上皮紧密连接蛋白3（claudin-3）、肠脂肪酸结合蛋白（intestinal fatty acid binding protein，I-FABP）表达中增加，并且与疾病严重程度相关[13-15]；肠道菌群的变化可改变肠道通透性，随后细菌代谢产物向血液中的转移调节了免疫反应，继而诱发或加重银屑病。

2 饮食干预肠道菌群对银屑病的影响

饮食因素是诱发或加重银屑病的危险因素之一，然而其具体机制尚不清楚。饮食中部分营养物质可直接参与银屑病的氧化应激、炎症或免疫反应，如人体必需的微量元素之一硒（Se），是细胞质超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的主要成分，它可能参与银屑病的氧化应激反应；在银屑病患者中，头发、头皮Se浓度平均值显著低于健康对照组，较低的头发和血清硒水平与PASI相关[16]。同时近期一项研究表明，无菌小鼠饮食方式转变可在24 h内改变肠道微生物群，从而证明了肠道微生物组可以在很短的时间内被修改[17]。这些研究为饮食干预肠道菌群诱发或加重银屑病奠定了基础。

2.1 饮食方式干预作用

由于国家、地区、气候、风俗、种族等不同，形成了多种不同的饮食方式，这些各异的饮食方式对肠道菌群及银屑病有不同程度的影响。广泛存在于欧美地区的西方饮食（Western diet，WD）被认为是一种不健康的饮食方式，长期的WD会激活G蛋白 偶 联 受 体5（takeda G protein receptor 5，TGR5)和S1P受 体2（sphingosine-1-phosphate receptor 2，S1PR2）等胆汁酸受体表达，诱导和促进角质形成细胞增殖、皮肤炎症、瘙痒，最终导致小鼠出现具有Th2和Th17通路特征的皮炎，如银屑病、特应性皮炎等[18]；同时WD的动物喂养还会显著增加了γδT淋巴细胞上程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）的表达，而PD-1与银屑病发病亦密切相关[19]。WD诱发银屑病可能有以下两方面的机制：一方面，WD中饱和脂肪酸及高脂饮食可以通过增加皮肤中IL-17A、IL-1β、天冬氨酸蛋白水解酶1等炎性因子活化加剧银屑病性皮炎的炎症反应[20,21]；另一方面，WD可诱导肠道微生物丰度和多样性下降，它能改变包括小肠在内的肠道长度方向上的菌群结构；同时WD还与拟杆菌属有关，能降低总细菌数及有益的双歧杆菌属（Bifidobacteria）、真细菌（Eubacteria）的水平[22]。与WD相对的地中海饮食（Mediterranean diet，MD）被认为是一种健康饮食，其饮食结构是大量的蔬菜、水果、坚果、豆类、鱼、海鲜、橄榄油以及少量至中度的家禽、奶制品以及低乙醇摄入等。与WD相比，MD具有明显的抗炎、抗氧化等特性；坚持MD与银屑病及银屑病关节炎严重程度、生活质量之间呈负相关，同时可以降低心血管疾病、代谢综合征等银屑病并发症发病风险[23-25]；而且MD还能增加双歧杆菌属、乳杆菌属（Lactobacillus）、普雷沃菌属（Provetella）、真细菌和罗斯氏菌属（Roseburia）的水平[22]；同时，MD依从性降低会导致肠道厚壁菌门——拟杆菌门比例升高，而厚壁菌门/拟杆菌门比例异常与银屑病发病密切相关[26,27]。

除外上述两种饮食方式外，某些特殊饮食方式亦可改善银屑病症状，如素食饮食[28]，无麸质饮食[29]，低热量无碳水化合物（生酮）饮食[30]，周期性禁食（斋月禁食）[31,32]等。与杂食性人群相比，素食主义者及素食人群肠道微生物总数未发生变化，但是微生物群变化明显，其中拟杆菌属、双歧杆菌属、大肠杆菌（Escherichia coli）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的细菌总数明显低于杂食性人群，普雷沃菌属水平增加[33]；这些改变的菌群会影响个体代谢物水平，继而影响疾病发生。无麸质饮食可以减少肠道中乳杆菌属和双歧杆菌属表达水平，增加大肠杆菌和肠杆菌科等机会病原体的数量，是乳糜泻患者的标准饮食；同时无麸质饮食还能降低漏泄性肠道诱导的神经胶质的免疫功能和毒性，进而改善伴有乳糜泻等腹部疾病的银屑病症状[34,35]。由此可见，饮食方式的改变可通过改变肠道菌群改善银屑病症状，这对临床指导银屑病患者饮食有重要意义。

2.2 膳食营养补充剂干预作用

现代社会为更有针对性的补充营养物质，开发出基于各种类型富含膳食营养的保健品或补充剂，其中部分产品可通过调节肠道菌群辅助改善或治疗银屑病。与常规疗法结合使用时，鱼油及其成分可改善对银屑病皮损严重程度及生活质量[36,37]；研究表明，鱼油中富含的Omega-3脂肪酸具有抗炎及调节免疫作用，补充Omega-3不饱和脂肪酸还会增加产生SCFA的细菌，如增加双歧杆菌属，罗斯氏菌属和乳杆菌属等多个属的数量[38,39]。膳食多酚会改变肠道菌群，增加肠道屏障保护细菌（如双歧杆菌属和乳杆菌属）、产丁酸盐细菌（如普拉梭菌和罗斯氏菌属）以及普通拟杆菌、艾克曼菌，抑制产脂多糖细菌[如大肠杆菌 和阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）]以及梭状芽胞杆菌、鼠伤寒沙门菌（Salmonella typhimurium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）[40]；通过影响这些菌群变化影响代谢产物生成，进而影响机体健康。近期对以橄榄多酚为基础的营养保健品研究发现，这类保健品可改善轻度至中度银屑病的皮肤表现，表现出一定的辅助治疗作用[41]。除此之外，膳食纤维、维生素类制品（包括维生素D、维生素B12等）等[42,43]营养素均能调节肠道菌群，在一定程度上辅助和改善银屑病症状。这些研究表明膳食营养补充剂在银屑病辅助治疗中具有广阔前景。

2.3 益生菌、益生元干预作用

随着对健康食品的追求，含有益生菌及益生元食品逐渐受到重视。益生菌可通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成。在一项随机双盲对照临床试验中，口服益生菌菌株混合物后能降低银屑病PASI评分且延缓疾病复发[44]。益生菌一方面能通过定向调节肠道微生物群，调控CD4+T淋巴细胞及其炎性因子的释放，继而改善银屑病皮肤炎症及皮损严重程度，如清酒乳杆菌proBio-65提取物可调节IL-19、IL-17A和IL-23等促炎性因子的基因表达水平，改善咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠皮肤炎症的严重程度[45]。唾液乳酸杆菌LA307和鼠李糖乳杆菌 LA305可降低炎症小鼠模型血清中的IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-17和IL-22等促炎性细胞因子水平[46]。另一方面，益生菌可调节肠道菌群来改善肠道屏障功能，如植物乳杆菌ZLP001可增加肠道中有益乳酸杆菌，降低梭状芽胞杆菌的密度，提高紧密连接蛋白1（claudin-1），闭锁蛋白（occludin），闭锁小带蛋白1（zonula occludens 1，ZO-1）等紧密连接蛋白表达，增加宿主防御肽猪β防御素2（porcine beta defensin 2，pBD2）和protegrin1-5（PG1-5）以及pBD2分泌水平，进而增强上皮防御功能及调节肠道菌群来增强肠道屏障[47]。益生元作为一种膳食补充剂，它可选择性刺激特定细菌种群的活性及生长，如添加低聚果糖和低聚半乳糖等益生元的婴儿配方奶粉与母乳相比，双歧杆菌升高20%[48]；同时，益生元还可以减少致病细菌，如益生元母乳低聚糖显著减少致病性大肠杆菌（Enteropathogenic Escherichia coli，EPEC）对培养的上皮细胞的附着[49]。由此可见，益生菌及益生元可通过调控肠道菌群参与辅助治疗及改善银屑病症状。

2.4 饮料干预作用

酒、咖啡、茶是目前世界最为广泛饮用的饮料。过量摄入乙醇已被明确与诱导及加重银屑病相关，特别是女性银屑病患者。在美国女性中，每周喝＞2、3次乙醇饮料的患银屑病的风险增加72%，特别是每周喝≥5杯非清淡啤酒的女性；同时过量饮酒（≥30.0 g/d）还与增加银屑病关节炎患病风险有关[50]；在国内，有学者对350例银屑病患者进行研究发现，高频次饮酒（包括白酒、红酒、啤酒等）及单次大量饮酒均为银屑病发病的危险因素[51]。乙醇一方面可直接或间接地提高多种细胞类型的促炎性细胞因子的产生，从而导致持续的系统性炎症并促进淋巴细胞增殖[52]。另一方面乙醇也会影响肠道菌群的生长；在乙醇过度消费人群中的萨特氏菌属（Sutterella），霍尔德曼氏菌属（Holdemania）和梭菌属（Clostridium）的相对丰度较高，粪杆菌属（Faecalibacterium）细菌的相对丰度较低[53]；这些菌群失调可影响肠道代谢产物及肠道屏障完整性，继而导致及加重银屑病。咖啡是另一种普遍受欢迎的饮料，咖啡摄入量与代谢综合征患病率和银屑病的临床严重程度之间存在负相关关系[54]。咖啡中的咖啡因具有抗炎及免疫抑制作用；它能通过减少单核细胞、中性粒细胞的迁移，抑制促炎性细胞因子的释放和Th1/Th2细胞增殖发挥作用。当咖啡摄入量＜200 ml/d时，可导致炎症反应加剧[54,55]；同时咖啡中还含有较多的多酚类物质，亦可通过影响这些菌群变化影响代谢产物生成。除咖啡外，茶及含可可饮料也含有丰富的多酚，亦可调节肠道菌群，因此在银屑病辅助治疗中展现出一定价值。

3 小结与展望

在物质丰富的现代，饮食多样性选择势必成为影响疾病的重要外在因素。而在银屑病中，饮食对银屑病的影响一直存在争议；但是无论是从临床观察角度，还是从银屑病影响因素的相关研究方面，越来越多的证据表明饮食是影响银屑病发病、预后及转归的重要因素；一方面，食物可通过调节肠道菌群丰度和多样性变化影响代谢产物生成，这些代谢产物继而参与炎性因子或免疫细胞的调节；另一方面，食物可通过肠道菌群影响肠道屏障完整性，进而干预食物中具有抗炎、调节免疫作用的有效成分的吸收；由此可见，与食物密切接触的肠道菌群在饮食与银屑病之间发挥重要作用。然而，目前研究中食物摄入量及膳食营养量与肠道菌群、银屑病相关性研究相对较少；同时相对于丰富的饮食物产品，还存在目前的研究涵盖面不足的缺点；因此通过扩大及深入对饮食物的研究，开发更多适合银屑病患者辅助治疗食品及制定出适合银屑病患者生活饮食规范指南是未来应努力的方向。