难治性精神分裂症患者低频振幅的静息态功能脑影像特点

杨艳 薛丰丰

[摘要] 目的 分析难治性精神分裂症患者和健康被试者在静息状态下脑功能差异，探索精神分裂症脑功能损害的相应脑区。 方法 选取2017年12月至2020年12月杭州市第七人民医院收治的难治性精神分裂症患者32例，通过宣传的方式在杭州市招募健康被试者27例。按照有无精神分裂症分为难治性精神分裂症组和健康对照组。难治性精神分裂症组最终纳入28例，健康对照组27例。对所有研究对象进行静息状态功能磁共振（fMRI）扫描，采用低频振幅（ALFF）的方法比较两组间的差异脑区。 结果 难治性精神分裂症患者组较健康对照组在左侧颞中回、右侧角回、右侧枕中回及左侧枕中ALFF值升高（P<0.05）;在右侧舌回及左侧楔前叶ALFF值降低（P<0.05）。 结论 难治性精神分裂症组患者较健康对照组在静息状态差异脑区出现在颞叶、枕叶及楔前叶等多个脑区，并且存在“默认网络”功能活动异常。

[关键词] 精神分裂症;静息态;功能磁共振;低频振幅

[中图分类号] R749.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）30-0115-04

[Abstract] Objective To analyze the differences in brain function between patients with refractory schizophrenia and healthy subjects at rest and explore the corresponding brain regions of brain function impairment in schizophrenia. Methods A total of 32 patients with refractory schizophrenia admitted to the Hangzhou Seventh People's Hospital from December 2017 to December 2020 were selected，and 27 healthy subjects were recruited in Hangzhou by publicity.They were divided into the refractory schizophrenia group and the healthy control group according to the presence or absence of schizophrenia.Twenty-eight cases were finally included in the refractory schizophrenia group and 27 cases in the healthy control group. Resting-state functional magnetic resonance imaging（fMRI） scans were performed on all study subjects.The differential brain regions between the two groups were compared using the amplitude of low-frequency fluctuation（ALFF）. Results Compared with the healthy control group， the ALFF values of the left middle temporal gyrus，right angular gyrus， right middle occipital gyrus，and left occipital gyrus in the refractory schizophrenia group were increased（P<0.05），and the ALFF values of the right lingual gyrus and left precuneus in the refractory schizophrenia group were decreased（P<0.05）. Conclusion Compared with the healthy control group，the refractory schizophrenia group has different resting-state brain regions in the temporal lobe，occipital lobe， and precuneus lobe，and has abnormal functions of the "default network".

[Key words] Schizophrenia; Resting-state; Functional magnetic resonance; Amplitude of low-frequency fluctuation

精神分裂癥是精神科常见的重性精神疾病，多为慢性病程，临床症状复杂，常致使患者社会功能严重受损，随病程迁延容易走向衰退。国内流行病学研究显示精神分裂症患病率达1%左右，最终发展为难治性精神分裂症的概率为23%～58%[1]。近20年来磁共振成像技术（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）发展迅速，通过fMRI分析脑组织中血氧水平变化反应神经活动的强度现已成可能。在静息态脑功能磁共振研究方法中，低频振幅（Amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）通过测量体素在0.01～0.08 Hz BOLD信号波动的能量反应局部脑区自发性脑功能活动[2]。目前运用静息态脑功能磁共分析精神分裂症的报道结果不尽相同。精神分裂症临床症状复杂多变，病程长短不一，既往关于精神分裂症静息态功能磁共振的研究未曾单独对难治性精神分裂症进行研究。为探讨难治性精神分裂症病理生理机制，本研究拟通过ALFF观察难治性精神分裂症患者在静息状态下的脑功能变化，探索难治性精神分裂症脑功能损害的相应脑区，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月至2020年12月杭州市第七人民医院收治的难治性精神分裂症患者32例，通过宣传的方式在杭州市招募健康被试者27例。按照有无精神分裂症分为难治性精神分裂症组和健康对照组。

难治性精神分裂症组入组标准：①符合DSM-V中精神分裂症的诊断标准[3];②符合难治性精神分裂症Kane标准[4]：在过去5年内至少曾使用过3种抗精神病药（2种以上化学结构），足量（相当于1000 mg/d氯丙嗪等效剂量），足疗程（≥6周），治疗无效（简明精神病评定量表总分≥45分，临床疗效总评量表。严重程度评分≥4分，或简明精神病评定量表4项阳性症状中至少2项≥4分）;③年龄20～55岁，汉族，右利手，生物学父母均为汉族;④教育年限≥9年。

健康对照组入组标准：①年龄20～55岁，汉族，右利手，生物学父母均为汉族;②受教育年限≥9年。排除标准：①CT或MRI检查发现有脑结构异常者;②磁共振扫描禁忌证者;③有神经系统疾病或重大躯体疾病史;④有脑外伤史;⑤有酒精、药物或精神活性物质滥用及依赖史;⑥精神发育迟滞患者IQ<70;⑦有电休克治疗史;⑧不能配合检查者。

在进行磁共振扫描前1周内由两名受过专门培训的精神科医生评估患者阳性与阴性症状量表（Positive and negative symptom scale，PANSS）分，同时进行，一致性良好。

本研究通过杭州市第七人民医院医学伦理委员会审查，且所有被纳入研究的精神分裂症患者及其第一顺位监护人均在入组前被详细告知研究的目的、过程及可能存在的风险;健康受试者均在招募过程中了解本次研究的目的、过程及可能存在的风险，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 MRI数据采集  在杭州市第七人民医院放射科使用GE 1.5 T磁共振扫描仪采集颅脑MRI图像。所有被试者在检查前1天均被告知检查前避免剧烈运动，检查前6 h禁止使用药物、浓茶、咖啡及香烟等。嘱被试者平卧于检查床面，自然放松，并保持清醒平静状态直至被告知MRI扫描完成。扫描过程中使用海绵垫固定被试者头部，使其佩戴海绵耳塞，以减少头动、噪声的影响。

扫描结构像排除颅内脑器质性病变被试。完成T1加权像扫描，具体参数如下：总时间4 min31 sec，矩阵256×256，层厚1.2 mm，层数128层，翻转角（Flip Angle，FA）20°，视野（Field of view，FOV）240 mm×240 mm，脉冲序列重复时间（Repetition time，TR）9.5 ms，回波时间（Echo time，TE）3.1 ms。

采用梯度回波-回波成像（Gradient echo，echo planar imaging，GRE-EPI）采集fMRI图像。具体扫描参数如下：总时间6 min，矩阵64×64，层厚3 mm，层数28层，FA 85°，FOV 240 mm×240 mm，TR 2000 ms，扫描180时间点，TE 40 ms。所有功能磁共振扫描完成后使用DVD+R光盘刻录MRI原始图像数据。

1.2.2 MRI数据处理  对所有MRI原始数据按结构像和功能像进行分类。分类后的数据通过RESTplus V1.21及spm 12软件包在Matlab2014a软件平台进行数据处理。详细数据处理步骤如下：①进行图片格式转换：将二维的DICOM格式图像转化为三维的NII格式图像;②移除前10个时间点的扫描数据;③对时间层校正;④进行头动校正，报告头动数据后剔除头动>3 mm，转动>3°的被试数据;⑤采用3 mm×3 mm×3 mm的分辨率并根据蒙特利尔神经学研究所（Montreal neurological institute，MNI）定义的标准化空间[5]，将所有的三维图像数据进行空间标准化;⑥对空间标准化后的数据使用6 mm×6 mm×6 mm高斯核进行平滑处理;⑦去线性漂移;⑧最后去除协变量（头动、全脑平均信号等）;⑨进行ALFF分析。

1.3 统计学方法

使用SPSS 25.0软件对人口学资料进行统计分析。采用两独立样本t检验分析年龄、受教育年限和PANSS量表等计量资料，性别采用采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

使用RESTplusV1.21软件对fMRI图像数据进行统计分析，采用两独立样本t检验分析两组间的ALFF值。多重对比校正采用GRF，设定voxel-level P=0.001，cluster-level P=0.01为差异有统计学意义。最后设定体素值≥10的团簇为差异脑区。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

本研究入组难治精神分裂症患者32例，其中3例不能配合完成MRI检查，1例头动头動>3 mm，最终纳入难治精神分裂症患者28例，健康被试者27例。难治性精神分裂症组与健康对照组在性别、年龄及受教育年限比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组ALFF结果

与健康对照组相比，难治性精神分裂症组在左侧颞中回、右侧角回、右侧枕中回及左侧枕中ALFF值升高，差异有统计学意义（P<0.05）;在右侧舌回及左侧楔前叶ALFF值降低，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

在安静休息的状态下，大脑神经元存在着一些自发性的活动，这些神经元的自发性活动可产生低频振荡[6]，国内学者臧玉峰通过计算每个体素的低频振荡的振幅，得出相应脑区ALFF值从而间接反应相应脑区神经元的自发性活动程度[2]。局部脑区神经元自发性活动亢进表现为ALFF升高，反之则表现为ALFF下降。

早在2001年Raichle等[7]使用正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）测量在需要集中注意力、目标导向的任务中发现在任务执行期间持续表现出活动减少的脑区在静息状态下没有被激活。而这些脑区则被命名为“默认网络（Default mode network，DMN）”。“默认网络”主要包括三个部分结构区域，内侧前额叶皮质、前扣带回皮质及眶额叶皮质构成“默认网络”前部，双侧角回、双侧楔前叶、双侧后部顶下小叶及压后皮质构成后部，双侧海马及双侧外侧颞叶皮质参与“默认网络”其他部分的构成[8]。“默认网络”在参与自我相关的认知加工、自我相关的心理活动、维持意识思维和情绪调节存在重要作用[9]。在静态状态下，“默认网络”与任务态正激活网络之间存在着一定的负相关关系。而本研究发现难治性精神分裂症患者在静息状态下右侧角回ALFF值升高和左侧楔前叶ALFF值下降。其中楔前叶是默认网络重要的组成部分，在静息状态下，楔前叶活动的增强与负性情绪的缓解相关。在遇遭遇负性情绪应激时，楔前叶活动增强，促进注意力转移从而缓解负性情绪[10]。有研究报道精神分裂症患者杏仁核与楔前叶的功能连接减弱，并推测精神分裂症患者情绪障碍可能是楔前叶对杏仁核在情绪调控方面能力下降有关[11]。在过去针对难治性精神分裂症的研究中发现楔前叶局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）下降[4]，本研究发现楔前叶神经元自发性活动下降，同样证实了楔前叶功能活动异常参与了精神分裂症等发病机制。且可能随着疾病的迁延，楔前叶的功能逐步损害，导致负性情绪调控能力的逐步下降，进而表现出情感淡漠等阴性症状表现。角回同样参与“默认网络”的构成，右侧角回主要功能为参与检索情景记忆、空间视觉注意及对运动的预判[12]。有研究报道在伴有暴力倾向的精神分裂症患者较无暴力倾向的精神分裂症患者在右侧角回ALFF值下降且与PANSS阴性症状评分呈负相关[13]。本研究发现难治性精神分裂症组较健康对照组在右侧角回ALFF值升高，同样也提示了精神分裂症患者角回神经元功能活动异常。此外，角回和楔前叶均是“默认网络”的重要组成部分，这些脑区的神经元自发性活动紊乱提示了难治性精神分裂症患者的“默认网络”存在功能异常。

颞叶是听觉言语中枢的重要组成，其功能失调可引起精神症状、神经认知功能障碍[14]。本研究结果显示，难治性精神分裂症患者在静息状态下左侧颞中回ALFF值升高，表明难治性精神分裂症患者在安静、闭目的状态下该脑区神经元自发性活动较为活跃。颞中回是颞叶皮质的重要组成部分，参与听觉、视觉和躯体感觉等多种感觉的皮质联络，参与语言功能，包括语义处理、语句理解和词语产生等[15]。有研究报道精神分裂症患者的大脑皮层厚度和灰质体积的减少涉及颞叶包括（颞上回、颞中回及颞横回）[16]。近年来，国内有学者通过磁共振扫描测定伴有幻听的精神分裂症患者大脑皮层灰质厚度发现精神分裂症患者左侧颞中回的厚度较健康对照组明显变薄，且差异存在负相关[17]。国外学者Hashimoto等[18]通过功能连接（Functional connectivity，FC）的方法发现颞中回与“默认网络”存在功能连接异常表现，且左侧颞中回的负荷与精神分裂症患者的阳性症状、幻听严重程度呈显著相关性。此外，有研究发现精神分裂症患者的健康同胞同样存在左侧颞中回到对侧额叶亚区的功能连接异常，并指出左侧颞中回的功能异常与精神分裂症的遗传易感性有关[19]。难治性精神分裂症患者往往病程迁延，局部脑功能损害更为明显，本研究结果与前人的研究结果可相互验证，进一步提示颞叶尤其是颞中回功能紊乱是导致精神分裂症精神症状及认知功能损害的重要原因。

此外本研究结果发现双侧枕中回ALFF值升高，右侧舌回ALFF值降低。枕中回、和舌回都是视觉皮层区域的重要组成部分，枕中回参与人脸识别、情绪识别、阅读等视觉工作。有研究发现精神分裂症患者存在面孔认知功能障碍，且可能与枕中回白质各项异性（Fractional anisotropy，FA）值下降有关[20]。舌回是视觉联合皮层，负责视觉联合和处理视觉意向，还参与陈述性记忆和情绪处理[21]。舌回神经元功能活动下降，可能也是慢性精神分裂症患者情感淡漠、视觉联合功能障碍的重要原因。本研究发现上述差异脑区功能活动异常，可能是难治性精神分裂症患者注意力下降、工作记忆下降乃至社会功能衰退的重要原因，这些仍需在后续的研究中进一步证实。

综上所述，难治精神分裂症组与健康对照组在静息状态差异脑区出现在颞叶、枕叶及楔前叶等多个脑区。由此可见精神分裂症是一种病变涉及多个脑功能区，并且存在“默认网络”功能活动异常。

本研究尚存在诸多局限性，首先本研究难以排除难治性精神分裂症患者长期使用抗精神病药物对研究结果的偏倚。其次，本研究仅从采用ALFF分析手段进行对比分析，后续的研究可从多模态分析进一步探索难治性精神分裂症的差异脑区。

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（收稿日期：2021-06-09）