如何正确认识药品不良反应

常文华

（新疆生产建设兵团第十师北屯医院，新疆 北屯）

0 引言

我国的药品ADR监测工作始于20世纪80年代，近年来取得了很大成绩，药品ADR监测报告系统已逐步完善。相关法律法规对药品ADR进行了规范定义，强调报告药品ADR是医务人员应尽的法律义务。监测药品ADR，有利于促进临床安全用药，保障用药安全、有效。

存在的问题：由于对ADR知识的认识欠缺，我师医疗机构普遍存在瞒报、不报或少报药品ADR的现象，患者也只是对安全合理用药高度看重，却对什么是药品ADR等相关知识知之甚少，从而导致医患双方往往就药品ADR而引发纠纷；医患双方对ADR的认识普遍欠缺，药品ADR的监测工作远远滞后于同行业。

解决的办法：观念决定行为，加强ADR相关知识的普及，阐述药品ADR的危害及监测工作的意义，是开展药品ADR监测工作的前提和首要工作，也是提高合理用药水平的手段之一，同时还可减少医患纠纷。

1 何为药品不良反应（ADR）及其危害性

1.1 药品ADR概念

药物具有两重性，一是有益的防治作用，二是有害的不良反应。我国相关法规中对ADR的概念：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应[1]。其认定必须兼备以下三个条件：①药品必须合格；②药品的用法用量应当按照药品说明书规定的常规用法用量使用；③出现了与用药目的无关的或以外的有害反应，具有非预期性和有害性。

1.2 药品ADR的危害性

举世闻名的沙利度胺事件在全世界造成了巨大伤害，被称为20世纪最大的药物灾难，体现了药品ADR严重的社会危害性；药物治疗史上最长的药物诉讼案件“乙菧酚女儿”事件，使数以万计的曾经服用此药的母亲所生的女儿诱发不育及其他严重的妇科疾病，凡能确证服用此药发生上述灾害的，则要继续赔偿等案例，足以证明了药品ADR的危害性。

2 药品不良反应的类型及其发生机制

根据ADR的发生与药物剂量有无关系，将药品ADR分为A型、B型、C型[2-3]。

（1）A型药物ADR又称剂量相关性ADR，是该药物药理学作用的增强和持续所致或者是由药物本身或其代谢物引起的，是ADR中最常见的类型，其发生多与药物的代谢动力学改变有关，与患者年龄、性别、病理状态等因素有关。特点：是可以预测，与用药剂量有直接关系，具有剂量依赖性、时间关系较明确，发生率较高，可重复性，上市前常可发现，危险性小，死亡率低，可根据患者的需要和耐受程度调整给药剂量，停用或减量后症状很快减退或消失。包括：副作用、毒性反应、后遗效应、激发反应、首剂效应、撤药反应。

（2）B型药物ADR又称剂量不相关的不良反应与药物固有的药理作用无关，而与药物变态反应或患者的特异体质有关。特点是：非预期的，难以预测，与用药剂量无关，但时间关系明确，在常规的毒理学筛选中不能被发现，罕见，发生率较低但较严重，危险性大，死亡率高，不能根据患者的需要和耐受程度调整给药剂量。包括：过敏反应、特异质反应。

（3）C型药物ADR主要指药物引起的致癌、致畸变和致突变作用。特点：背景发生率高，药物非特异性，其表现可能和非药源性疾病相似，没有明确的时间关系，潜伏期长，在早期不易发现，很难将它与所引起的药物联系起来，不可重现，机制不清，因此应特别引起注意。包括致癌、致畸、致突变，此三致反应也属于慢性毒性范畴。

3 药品产生ADR的原因

主要因素：药品因素，个体差异及饮食因素。

3.1 药品因素

“是药三分毒”，说明了ADR是药品本身的属性；如箭毒、蛇毒就出自毒物；止咳药中含罂粟壳毒物；有些药品本身就是毒物，如细胞毒类抗肿瘤药。

3.2 个体差异

与个人的遗传因素、病理状况、营养状况等都有关系：例如因红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），可引起还原性谷胱甘肽减少，这种病人对治疗量的对乙酰氨基酚、阿司匹林、磺胺类药、呋喃妥因、维生素K等可能发生溶血性贫血；肝功能障碍者影响药物代谢；肾功能障碍者影响药物消除；心功能不全者影响血流从而影响药物分布；营养不良者因为某些因素的缺乏而影响蛋白的结合，从而影响药物作用强度等等，“人与人不同，花有百样红”就是这个道理。

从药品ADR的类型分析：许多A型药物ADR属药物动力学因素，但也有一些是由于靶器官敏感性增强所致。如甲状腺素、苯乙双胍本身无抗凝作用，但与华法林合用后，由于前者能增加华法林与受体的结合，使抗凝作用增强而出现药品ADR[4-5]。B型ADR往往是患者的异常性所致：其中的过敏反应本质上属于一类免疫反应，属于免疫异常；其中的特异质反应与遗传有关，属于遗传异常，大多是由于机体缺乏某种酶而使药物在体内代谢受阻所致。

3.3 饮食因素

饮食的不平衡亦可影响药物的作用。如营养成分VB6缺乏时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况严重；富含脂肪的食物，能使脂溶性药物如地西泮在短时间内达到较高的血药浓度而引起不良反应。

4 对ADR认识的几个误区

①质量检验合格、用法用量正确的药品，无需进行ADR监测。尽管新药开发经过四期监测，但许多发生率低、需要较长时间才能发现的不良反应，在审批时难以提供数据。②ADR就是医疗错误和医疗事故。ADR是药物本身属性，而医疗错误和医疗事故是人为因素。③发生ADR的药就是假药、劣药。ADR是针对合格药品而言，假药、劣药发生的问题不属ADR范畴。④发生ADR的药品就不能再使用。对于危及生命的疾病，抢救患者的生命是第一位的，在这种情况下，不能因噎废食，要权衡利弊、充分发挥药物的治疗作用，选用获益风险比值低的药还是有一定的现实意义。反之，则是不合理的。因此，有的药物ADR虽然严重，但可以治愈，临床上尚无更好的药物替代，这样的药品通过严格管理，完善药品说明书，可不停用。⑤ADR是个体差异，与医疗行为无关。正确使用药物而发生了ADR，与医疗行为无关，但，是否采取积极措施正确处理ADR，则与医疗行为有关，否则摆脱不了医疗法律责任。⑥非处方药不会出现严重ADR；ADR是药物的固有属性，非处方药同样有可能发生药品ADR，甚至是严重ADR。⑦中药的ADR比西药少等。辨证施治是中医药的基本原则，然而辨证是否得法，组方是否合理，决定了中药施治的疗效及ADR是否发生。

4.1 药品不良反应（ADR）与药品不良事件（ADE）的关系

根据药品ADR的定义，排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错等情况[6]。药物不良事件（ADE）是指在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件，不一定与药物治疗有因果关系，包括了ADR、药品质量问题、不合理用药等。所以，药物不良事件的包含面更广，发生的问题更严重。

4.2 药品ADR与不合理用药的关系

在临床用药时，有不少患者存在各种不合理的用药现象，不但给机体造成损害，同时也给继续药物治疗带来困难。

合理用药的概念：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济、适当的使用药物[7]。

不合理用药的表现：不合理用药是指不符合上述定义的其他药物使用行为。常见的不合理用药表现：无明确适应证；用药禁忌证；用药过多；剂量过大/过小、疗程过长/过短；药物相互作用；不适当的使用抗菌药物；注射剂滥用、基本药物使用不足、偏爱高价药；不按照临床指南进行处方；不适当的自我药疗，尤其是处方药等。

据有关报道显示，药物不合理使用率占整个用药者的13%~30%。当前，我国大约有2000万听力残疾者，而其中大约70%左右的患者是由于未能合理使用氨基甙类抗生素等所致[8]。

药品不良反应≠药品不合理用药，但均属ADE范畴。

4.3 药品不良反应（ADR）与药源性疾病的关系（DID）

药源性疾病（DID）是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病。药源性疾病是药品ADR在一定条件下产生的较为严重的后果以及不合理用药所引起[9]。即药品ADR可以转化为药源性疾病，不合理用药容易导致药源性疾病。

4.4 药品质量问题与药品ADR

药品质量问题直接关系到人们的身体健康。药品只有符合药品标准规定与不符合药品标准规定之分，必须确保药品的安全、有效、均一、稳定，才能确保治疗安全有效。要保证药品质量，须从药品的生产、运输、经营、贮存、使用等各环节严格按该药品的质量标准进行操作。药品质量问题是针对不符合药品质量标准的药品而言，而药品ADR是针对符合药品质量标准的合格药品而言，二者性质不同，但均属ADE范畴。存在药品质量问题的药品不准用于患者治疗。

了解了概念，如何自我判断药品ADR?

5 药品不良反应的自我判断

（1）发生可疑不良反应，首先参看药品说明书做自我判断。

（2）根据用药时间顺序来判断：①数分钟内发生：如急性过敏反应，病人很快出现喉头发紧、胸闷心慌等急性症状，需立即抢救；当然，晕针现象例外。②数小时内发生的皮肤反应：如红斑、药疹等，有的尚伴有发热等症状。③数小时内发生的胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹痛等症状。④用药后数日内发生的：如剥脱性皮炎、大疱性药疹大都在10日后发生。⑤停药后数月内发生：如链霉素导致的耳聋，非那西丁致严重肾损害等。

（3）根据具体症状来判断：通常是，药物的ADR不同于原有疾病的症状，如阿司匹林引起的哮喘，氨基比林致白细胞减少等。但也有相同者，如普萘洛尔降压药，服药不规律骤停，导致血压陡升！

（4）是否有再激发现象：一般是正常用药后出现某种反应中，不自觉再次使用后再次出现类似的反应，经回忆确定！不主张为了诊断进行再激发试验。

掌握药品ADR的自我诊断，对于药源性疾病的预防很重要。

6 容易出现药品ADR的人群

较易发生药品ADR的人群：过敏性体质的人、特异性体质的人、老年人、孕妇、婴幼儿及有肝、肾、心功能障碍等方面疾病的人；别外，营养不良者、体虚体弱者及基础疾病多者也易发生不良反应。这些人群需要重点关注。

7 如何规避药品不良反应

吃药治病就有可能出现药品ADR，怎样以最小的卫生资源投入，取得最大的医疗和社会效益？要做到这一点，预防是重点，规避是最有效的措施：（1）正确诊断，正确选药：用药前详细询问用药史、家族史及正在服用的药品，患者尽量详细查看其说明书，作为选药的参考。（2）规范诊疗，进行个体化给药：了解患者的家族遗传病史及监测心、肝、肾功能状况，特殊的时候还要做凝血机制的监测，然后选择用药。（3）针对患者不同的生理特征，对老年患者、体弱患者、孕妇及婴幼儿等特殊人群，剂量要做适当调整；对肥胖儿童不宜按体重计算剂量。（4）无明确治疗目的的用药，尽量不要选用，以免造成药物之间的不良相互作用；据报道，5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，21种以上达45%[10]。尤其在中西药配伍时，由于中药注射剂均非单一成分，与其他药物配伍时化学变化的多样性和复杂性也随之增加，配伍时应尽量分别应用[11]。（5）运用时辰药理学知识制定最佳给药方案，以取得最适疗效、最小毒副作用：药效存在昼夜节律差异的药物有：中枢神经系统药物、麻醉及镇痛药、激素类等药物，最佳时间给药，既可节约成本，降低药品毒副作用，又可提高治愈率[12]。（6）根据治疗药物血药浓度监测（TDM）结果，确定最适当治疗剂量及最佳用药方案。需要进行TDM的药物有：①治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物：如地高辛、茶碱；②具有非线性药动学特征的药物：苯妥英钠、茶碱等；③药物体内过程个体差异大的药物：如三环类；④需要长期使用某种药物；⑤需要合并使用多种药物；⑥采用非常规给药方案的药物；⑦药物中毒表现与所患疾病的症状相似，如地高辛中毒反应时出现的房颤；⑧特殊人群用药；⑨药物中毒或无效时均存在危险的药物，如用于器官移植手术后的抗排斥反应的药物，如免疫抑制剂环孢素、他克莫司等剂量不足影响移植器官的成活；剂量过大会出现不良反应[13]。凡是使用高危药品的患者，不论是住院患者还是门诊患者都要求患者留下联系方式，执行重点药学监护，以最大程度地减少严重药品ADR的发生。（7）患者长期甚至是终身用药的，必须严密监测用药安全性；（8）避免无指征使用抗菌药，合理使用中草药或中成药抗菌抗病毒：抗生素的广泛应用或滥用易引起ADR，有报导分析，其中近47%与抗生素有关；其次，随之而来的便是耐药性问题。如青霉素的耐药性已达83.6%；四环素为38.2%；同时出现了抗生素的并发症。对于上呼吸道感染及肠道细菌感染者，可以选择含板蓝根、鱼腥草、金银花及黄连素的中成药抗病毒抗菌[14]。（9）选择合适的给药途经、给药时间、间隔、疗程、剂量以及规避食物-药物间的相互作用：①给药途经：主张能口服不肌注，能肌注不静滴，静滴给药是药品ADR发生率最高的给药方式；②给药时间：药物应在适当时间用药：参看药品说明书。③给药间隔、疗程：长期用药应避免蓄积中毒，肝、肾功能不全者要适当减少用量或延长给药的时间间隔。④给药剂量：避免随意增减药物剂量：以免贻误病情，甚至产生耐药性。⑤食物-药物间的相互作用：如酸性食物可增加铁剂的溶解度；高脂饮食可促脂溶性药物的吸收等。（10）对患有基础疾病的老年患者，选药要精简，避免面面俱到，增加ADR的发生率。为有效防治靶器官损害，增加依从性，尽量选用长效制剂。（11）药师加强处方、医嘱审核、加强干预，提高合理用药水平，有效规避ADR。（12）对于慢性疾病，在服用某些药物前，应按照药品说明书的有关提示，先做相关检查，服用一段时间后再定期做相关检查，对照前后检查结果，及时发现那些隐性的不易观察的异常，及时停药，以免药品ADR作用延伸。

8 开展ADR监测的重要意义

（1）弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务[15]。（2）促进临床合理用药。（3）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持。（4）促进新药的研制开发。（5）及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大。（6）规范、完善药品说明书。（7）提高患者满意度；避免不必要的医疗纠纷发生。

普及药品ADR相关知识就是让安全用药的概念深入人心，杜绝药品ADR，保障用药安全；完善药品说明书、造福后代；最后，我倡议，不论哪家医院，对医务人员要做到人人皆知药品ADR相关知识；对入住的患者要做到人人接受药品ADR的基本知识宣讲；对门诊、住院患者发放药品ADR知识宣传手册；对高危药品的使用实行药学监护；全面促进合理用药，最大程度地减少药品ADR的危害。