Fib-4指数在非纤维化分期中的研究进展

李玲 陈玉兰 陈帅 王晨霞

Fib-4指数是确定肝纤维化程度的无创指标,由于仅用临床实验室测试值和年龄来计算，没有使用与肝脏合成能力或代谢能力直接相关的指标，所以较为客观[1,2]。有研究证实肝纤维化与肝硬化、肝癌及相关并发症的发生风险相关[3]，纤维化或肝硬化可以预测肝癌切除术后预后[4-6]。同时，也有研究证实房颤(AF)与肝硬化(LS)发病有关[7]，肝纤维化也是心力衰竭(HF)发生的独立相关事件。此外，NAFLD除影响肝脏外，也与慢性肾脏病(CKD)发病有关。同时Fib-4指数的公式中包括年龄和血小板，这2个指标是病毒学反应已知的预测因子[8]。Fib-4指数作为肝纤维化程度的间接替代指标，由此也决定了其与以上疾病的联系。因此，本文就Fib-4指数除评估肝纤维化程度以外与其他疾病的关系进行综述。

1 Fib-4指数与肝癌

肝细胞癌(HCC)与肝炎病毒感染，高酒精摄入和代谢综合征等引起的慢性炎症有关，是世界上第五大常见癌症[9,10]。肝癌的预后除受肿瘤因素的影响外，更重要的是受肝功能的影响。JIS评分[11]和ALBI-T等级评分[12]在肝癌筛查和治疗中得到广泛应用。Kariyama等[13]提出了一种新的综合评分系统，称为“Fib4-T”评分，该评分是在Fib-4指数的基础上添加TNM分级，从新的角度预测HCC患者的预后。该项研究回顾性分析了3 800例HCC患者,经过平均37个月的观察,分别比较了JIS评分、ALBI-T等级评分和Fib4-T评分预测HCC患者5年生存率。结果显示：通过对JIS评分、ALBI-T评分和FIB4-T评分间的AIC信息准则的比较表明：使用Fib4-T评分的分层与使用ALBI-T评分和JIS评分的分层相当。随着Fib4-T评分的增加，死亡风险显著增加(1.3～2.8倍/步)，Fib4-T评分对患者的分层划分是可行的并不受治疗方案的影响。同时该研究还指出：在肾病综合征等情况下，Fib4-T评分可能比JIS评分和ALBI-T分级更准确的预测HCC预后。Ioannou等[14]分析了高Fib-4指数患者在HCV消除10年后HCC持久性增加的风险。结果显示：经过平均5.4年的随访，期间发现1 509例发生HCC。SVR前Fib-4指数≥3.25(HCC风险1.22%/年)和SVR后Fib-4指数≥3.25(HCC风险2.39%/年)的患者HCC风险仍然很高。肝硬化患者在DAA诱导的SVR后最多4年的随访中，每年HCC风险随着时间的推移而下降，但在基线FIB-4指数>3.25的人中仍然很高。然而，IFN治疗的肝硬化患者基线Fib-4指数≥3.25在SVR后10年内每年HCC风险仍然>2%，HCC风险并没有随着时间的推移而降低。总之，Fib-4指数可以成为预测HCC风险及预后的有用工具。

2 Fib-4指数与肝癌术后

2.1 Fib-4指数与肝癌切除术后总生存率和复发率 手术切除是目前治疗早期肝癌并维持良好肝功能最有效的治疗方法。然而，肝癌切除术后的肝癌复发率较高[9，15]。肝癌的复发与肝硬化引起肝脏组织持续炎症反应及癌细胞引起的炎症循环有关。同时，免疫炎症诱导肝内微环境变化也在晚期肝癌中起着至关重要的作用[16]。Child-Pugh(CP)分级和肿瘤分期是预测肝癌患者死亡率的重要方法[17]。Tsai等[18]评估了Fib-4指数(术前和术后第1年)对总生存率(OS)和复发生存率(RFS)的影响，该研究回顾性分析了534例慢性乙型肝炎(CHB)相关的肝癌切除术患者，经过平均65个月随访，多因素分析结果表明，术前Fib-4指数>2是肝癌根治术后RFS和OS的独立危险因素(HR,1.902；95%CI，1.491～2.460；P<0.001和HR,2.207；95%CI 1.420～3.429；P<0.001)。且术前Fib-4指数也是非肝硬化患者RFS(HR,1.219；P=0.035)的独立危险因素。此外，患者术后1年Fib-4指数恶化(定义：术后第1年Fib-4指数减去术前Fib-4指数>1)患者中RFS和OS不良。(均P<0.001)。Liao等[19]研究显示：在108例接受肝切除的HBV-HCC患者中，Fib-4指数也可以很好地预测术后结果，与Zhang等[20]的meta分析的结论一致。Zhou等[21]COX回归分析表明，Fib-4指数是肝癌切除术后患者OS的独立危险因素，而CP分级则不是,这一发现与Toyoda等[4]的研究结果一致。同时，Takanori等[22]报告指出，Fib-4指数与CP分级A级的肝癌患者的死亡率密切相关。可以看出：Fib-4指数可能比CP分级能够更好地预测肝癌切除术后患者的预后。

2.2 Fib-4指数与肝癌切除术后肝衰竭 尽管肝部分切除术围手术期处理取得了良好进展，然而，肝功能衰竭(PHLF)仍然是肝癌患者肝切除术后死亡的主要原因。肝切除术后PHLF的发生可能与外科手术的侵袭性有关。Fib-4指数可以作为肝癌肝切除术后PHLF预测指标。Zhang等[23]回顾性地分析了932例接受肝癌肝切除术的患者，其中69例(7.4%)患者中诊断为PHLF，并比较了Fib-4指数、APRL、ALBI/ST(脾厚度)比值对PHLF发生的预测准确性。AST与血小板计数比指数(ARPI)[1]是另一种已被证明有效评估肝纤维化程度生物标志物。结果显示：Fib-4指数和APRI是PHLF的显著预测因子，且Fib-4指数(AUC=0.696；95%CI，0.634～0.759；P<0.001)，与APRI(AUC=0.697；95%CI，0.629～0.764；P<0.001)预测效果相当，但二者均不如ALBI/ST(AUC=0.774；95%CI，0.731～0.817；P<0.001)。同时该研究的多因素分析表明：Fib-4指数是小肝切除术亚组PHLF独立预测因子。Zhou等[21]分析了肝癌切除术后的495例患者，其中大多数(85.0%)为HBV感染者，9.3%(46/495)患者出现PHLF。该项研究显示：预测PHLF的Fib-4指数AUC大于CP评分(0.744 vs 0.621;P=0.044)，且预测PHLF的Fib-4指数最优截止值为4.16。多因素Logistic回归分析显示:CP分级仅是小肝切除亚组PHLF的显著预测因子，而Fib-4指数是PHLF的独立预测因子,不受肝切除方式的影响，这与Zhang等[20]研究结果存在差异。

3 Fib-4指数与抗病毒药物治疗

3.1 Fib-4指数与抗病毒药物治疗反应 实现持续病毒学反应(SVR)是HCV治疗的预期结果。DAA的引入提高了治疗成功率，但患者接受抗病毒药物治疗后能否获得SVR可能仍受LS的影响。同时，慢性CHB管理指南指出：CHB患者的预后和治疗决策取决于肝脏组织学病变程度[24]。因此在长期抗病毒治疗期间，监测肝脏纤维化严重程度的动态变化至关重要。Fib-4指数可以作为肝炎患者对抗病毒药物治疗反应的预测因子。SOF方案是一种高效治疗HCV的抗病毒药物。Abdel等[25]通过瞬态弹性成像(TE)和Fib-4指数对慢性HCV患者SOF方案治疗后病毒学反应结果进行预测。TE是一种具有较高准确性确定肝纤维化分期的成像方法[26-28]。另一项回顾性研究纳入了196例乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性CHB患者并接受5年的恩替卡韦(EVT)治疗，这些患者每6个月进行一次随访。采用APRI值和Fib-4指数监测在ETV治疗期间HBeAg阴性CHB患者1、2、3、4、5年后肝脏纤维化的动态变化。结果显示：在HBeAg阴性CHB患者在5年ETV治疗期间Fib-4指数和APRI值明显下降，F2、F3和F4患者的Fib-4指数分别在1、3和5年ETV治疗后显著降低(P<0.05)[29]。Li等[3]报道了104例CHB患者经ETV治疗3年后，LSM、APRI值和Fib-4指数明显下降。因此，Fib-4指数有助于监测肝脏纤维化的消退并可评估长期抗病毒药物治疗期间的治疗效果。

3.2 Fib-4指数与抗病毒药物不良事件 在DAA药物引入之前，慢性HCV感染的标准药物治疗方法是利巴韦林(RBV)和聚乙二醇干扰素(PegIFN)联合使用42周[30]。这种基于IFN的组合与1基因型的HCV患者的几个血液学不良事件有关(贫血14%，中性粒细胞减少23%，血小板减少4%)[31]。这些不良事件降低了治疗依从性和SVR，特别是在晚期纤维化患者中[32]。尽管引入了DAA方案，但在资源贫乏的低收入国家仍然使用基于IFN方案治疗HCV感染。Fib-4指数可作为预测HCV感染患者对IFN三联治疗的早期不良事件风险指标。一项纳入了115例HCV(基因型4)感染者，接受基于IFN-α三重治疗(sofosbuvir/Peg-IFN/RBV)[33]。研究结果显示：Fib-4指数可以预测患者在治疗第1个月(4周)血液学的不良事件(贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少)，较高的Fib-4指数与贫血(P=0.03)、白细胞减少(P=0.003)的发生有显著相关性，但不是在后期(12周和12周后治疗)。Fib-4指数截止值为3.59，并且对贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少具有较高的特异性(分别为85.1%、87.2%和88.2%)，但灵敏度均比较低。Sherman等[32,34]的报告指出：Fib-4指数与血小板减少的风险无关。

4 Fib-4指数与其他疾病

4.1 Fib-4指数与房颤 AF是最常见的心律失常。AF患者血栓栓塞风险较高[35]。目前，CHADS2评分被广泛应用于非瓣膜性AF患者的脑卒中风险分层并可预测非瓣膜性AF患者血栓栓塞的预后[36]。肝脏疾病引起的炎症，可致自主神经功能障碍，从而导致心律失常发生，促进AF发展[37]。Saito等[38]使用Fib-4指数对AF患者心血管事件和死亡风险进行了评估。该项多中心研究前瞻性观察了3 067例非瓣膜性房颤患者，结果显示：Fib-4指数高(≥2.51)的AF患者更容易出现心力衰竭、贫血和肾功能不全，这些患者也有较高的CHADS2、CHA2DS2-VASC和HAS-BLED评分。在28.4～43.6个月的随访期间，Fib-4指数高(≥2.51)的AF患者主要出血、心血管事件和全因死亡率显著升高(均P<0.05)。经多因素调整后Fib-4指数≥2.51与心血管事件(HR 1.72；95%CI 1.31～2.25)和全因死亡率(HR 1.43；95%CI 1.06～1.95)独立相关。将Fib-4指数添加到有CHA2DS2-VASc评分的模型中，可以改善对心血管事件和全因死亡率的预测，显著增加C-统计量(P<0.05),重分类改善指标(NRI)(P<0.001)，综合判别改善指标(IDI)(P<0.001)。该研究中Fib-4指数≥2.51的患者的主要出血发生率明显高于Pastori等[39]的研究，然而，在多因素分析中，Fib-4指数≥2.51与主要出血事件没有显著相关性。该报告指出：Fib-4指数>3.25与AF患者使用维生素K拮抗剂(VKA)治疗发生大出血事件的风险增加有关，然而，并没有发现Fib-4指数>3.25与心血管事件之间有显著相关性，这与Saito等[38]的研究结果相反。综上，Fib-4指数有助于预测AF患者的不良结果并评估出血风险。

4.2 Fib-4指数与心力衰竭 心力衰竭(HF)可导致肝脏动脉灌注减少和被动充血，从而引发肝功能障碍[40-42]。肝脏充血可能与肝脏僵硬有关，导致纤维化和不良预后[39-42]。但目前尚不清楚这种联系的机制。高Fib-4指数与HF全因死亡率有关，特别是在射血分数保留型心衰(HFpEF)患者中。Sato等[42]纳入了1 058例心衰患者，经过平均1 047 d随访，有246例死亡。经过Kaplan-Meier分析，全因死亡率随Fib-4指数增大而上升。在COX危险分析中，Fib-4指数是HF患者全因死亡率的独立预测因子(P<0.05)。通过实验室和超声心动图的比较，高Fib-4指数(≥3.01)与高水平的Ⅳ型胶原7S、前胶原Ⅲ型肽、透明质酸、左心房容积、二尖瓣E/E‘、下腔静脉直径和右心房收缩期有关(均P<0.01)。Kaku等[43]从退伍老年军人中选取了108 708例没有心血管疾病但有HCV或HIV感染的患者，分析了Fib-4指数与HF类型的关系，并评估艾滋病毒或丙型肝炎状况是否改变了这一关联。HF包括射血分数降低型心衰(HFrEF)，中间型心衰(HFmEF)以及HFpEF。在长达12年随访期间，共发生了4,018起HF事件(1 298例HFpEF，1 220例HFrEF，483例HFmEF和1 017例HFnoEF)，且晚期纤维化与HFpEF的风险增加有关(HR1.70，95%CI 1.3～2.3)而与HFrEF无明显相关(HR 1.20，95%CI 0.9～1.7)。且此关联并没有因HIV或HCV感染而改变。然而该研究中96%的患者为男性，这可能限制了对女性的普遍性。

4.3 Fib-4指数与慢性肾病 非酒精性脂肪肝(NAFLD)是许多发达国家最常见的肝病，与代谢综合征有很强的相关性[44]。NAFLD包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，LS和HCC[45,46]。NAFLD除导致肝脏本身疾病外，还对2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病和慢性肾脏疾病(CKD)等疾病有着不同程度的影响[47-50]。NAFLD所致的炎症释放、血栓形成、氧化可促进CKD的进展[52-54]。同时，异位脂肪在肾脏中的积累也会导致肾脏结构和功能的改变[55,56]。目前NAFLD与肾功能的病理生理联系尚不清楚。一项Meta分析讨论了CKD与NAFLD之间的关系，并表明NAFLD患者发生CKD的风险明显大于无NAFLD患者(HAZA)；这种风险随着NAFLD的严重程度而增加[57]。Seko等[58]研究回顾性研究了344例诊断被为NAFLD的日本患者，多因素分析确定男性(OR 5.46，P<0.001)，年龄(OR 1.07，P=0.003)和高Fib-4指数(≥1.30，OR 3.85，P=0.036)与CKD相关，Fib-4指数增加与eGFR(肾小球滤过率)降低相关，Fib-4指数下降组eGFR明显大于指数上升组(P=0.020)。且多因素分析发现糖尿病(OR 2.44)是CKD阶段恶化的危险因素。因此，高Fib-4指数的NAFLD患者，特别是同时患有糖尿病应监测其肾功能。

Fib-4指数因其在临床实践中容易获得性，且准确性与TE相当，在逐步替代肝活检的几种无创方法中脱颖而出。除在评估肝纤维化程度的优势外，Fib-4指数也可以预测肝癌风险及肝癌切除术后的预后，反映抗病毒药物的疗效并预测不良反应，同时，也可预示心肾疾病的不良发展。然而，目前Fib-4指数在除评估肝纤维化分级以外的其他疾病中的研究很少，很多研究结果都首次被发现，期待更多关于Fib-4指数在其他疾病领域中的临床研究，夯实及拓展Fib-4指数的应用价值。