miR-126 与心血管疾病的研究新进展

陈惠，吕云波

（三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院心血管内科，湖北 宜昌 443000）

0 引言

随着生活水平的提高、饮食习惯和生活方式的改变、人均寿命的延长，心血管疾病在各种死因排行中仍然高居不下。根据《中国心血管健康与疾病报告2020 概要》统计，推算心血管病现患人数3.30 亿，其中冠心病1139 万，心力衰竭890万，心房颤动487 万，高血压2.45 亿，且中国心血管病患病率仍处于持续上升阶段[1]。众所周知，罹患心血管疾病的风险是遗传因素和环境因素相互作用的结果，一些不良生活方式可能通过影响基因表达和控制信号通路来促进疾病的发展，而这些由遗传和环境因素相互作用引起的复杂基因表达变化可以通过微小核糖核酸（miRNA）进行调控。miRNA 的表达具有特异性，在不同疾病中有不同的表达谱，可作为疾病诊断的特异性标志物。自 Lagos-Quintana 等首次在小鼠的心脏和小脑中发现miR-126 以来，越来越多的研究提示miR-126 与临床疾病有关，尤其与心血管疾病的发生发展紧密相连，本文将从miR-126 与冠心病、高血压、心力衰竭、心房颤动四种疾病的关系展开综述，为临床实践提供理论依据。

1 冠心病

冠心病（coronary heart disease,CHD）是指因冠状动脉粥样硬化引起血管管腔狭窄、阻塞，继而造成心肌缺血缺氧、坏死的疾病[2]，世界卫生组织将其分为无症状心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭、猝死五型。CHD 的发病机制复杂，常见有血栓形成学说、脂肪浸润学说、内皮损伤学说、炎症及免疫学说，其中血管内皮损伤学说是形成已久且被公认的发病学说[3]。miR-126 作为内皮细胞（ECs）功能的重要调节因子，在CHD 的发生发展中发挥着重要作用。

有研究显示，与健康组相比较，CHD 组的miR-126 显著降低[4]。miR-126 是一种在内皮细胞系特异表达的 miRNA，其可通过调节血管内皮功能、脂质代谢及促进血管形成等多种途径参与急性心肌梗死的发生发展[5]。高通量测序表明miR-126在坏死的心肌细胞中高表达，这可能是因为冠状动脉缺血时，诱导心肌细胞产生缺氧应激，激活了全身血管内皮细胞，从而增加了miR-126 的释放量[6]。近年来有关miR-126 与冠心病预后的研究受到了不少学者的重视，其中一项研究对接受冠状动脉支架植入的急性心肌梗死患者进行了3 个月的随访，研究者通过Spearman 分析发现，不良心血管事件的发生率与miR-126 的水平呈负相关，并推测miR-126 表达上调可能是心梗后新生血管形成、梗死组织血供恢复的关键环节[7]。

肌钙蛋白作为诊断急性冠脉综合征疑似患者的金标准生物标记物，在临床上被常规使用。然而，由于肌钙蛋白释放延迟，在发病1～2h 内缺乏敏感性，因此需要寻找其他检测方法来测量[8]。李翠如等[9]通过检测急性心肌梗死患者全血中的miR-126，发现心肌梗死早期miR-126 表达水平升高与肌钙蛋白I 具有相同的时间窗，但拥有更早的达峰时间，而7 天后与健康组浓度相当，由此提示miR-126 有望作为冠心病早期诊断的指标。周立宾等[10]的研究表明，冠心病患者存在明显的miR-126 表达下调，血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）及相关炎性因子表达上调，且急性心梗患者miR-126 表达量低于不稳定性及稳定性心绞痛患者，这进一步揭示了不同类型冠心病患者循环血中miR-126 存在的差异性，并提出下调的miR-126 失去对VCAM-1 及相关炎性因子的抑制可能是导致冠心病发生及发展的主要机制之一。关于miR-126 下调的原因，有学者认为服用阿司匹林抑制血小板聚集，并降低了血小板来源的miR-126 的循环水平[11]。

2 高血压

高血压是一种以动脉血压持续偏高为特征、受遗传和环境因素影响、发病机制复杂的慢性疾病，可分为原发性高血压和继发性高血压[11]。高血压作为世界范围内威胁人类健康的疾病，其严重并发症致残率和致死率，已成为我国家庭和社会的沉重负担。因此，早期发现和治疗高血压对预防严重心血管疾病具有重要意义。miR-126 是一种内皮细胞特异性miRNA，参与调控血管内皮生长因子（VEGF）通路，在维持内皮完整、血管生成及损伤修复过程中发挥重要作用[13]。

研究表明，miR-126 在高血压病人血清中高表达[13]。李欣慰等[15]的研究表明，与对照组比较，高血压组miR-126 表达水平升高，并随高血压分级的升高而升高，提示miR-126可能参与老年高血压病程的进展。以往众多的研究都提示了miR-126 与高血压的联系，但目前对于高血压的特殊类型之一——妊娠期高血压的报告甚少。为此，邢静等[16]对其展开了研究，结果发现，与正常妊娠孕妇相比，子痫前期孕妇外周血中miR-126 表达水平增高，其中重度子痫前期孕妇外周血中miR-126 表达高于轻度子痫前期孕妇，且miR-126 水平与收缩压及舒张压呈正相关，可作为诊断子痫前期及监测病情严重程度的生物标志物。

以上均是miR-126 与高血压的横断面研究，日本学者Koji Suzuki[17]为了评估循环血miRNA 对人群血压和新发高血压的影响，对192 名健康体检者进行了一项为期5 年的前瞻性研究，这是第一个基于人群的纵向研究。研究结果显示，血清中miR-126 水平与收缩压的变化及收缩压的变化率呈显著负相关，新发高血压患者的血清miR-126 水平显著低于正常个体，这与之前高血压患者循环血中miR-126 高表达的结论相反。KojiSuzuki 认为低水平的miR-126 与血压升高和新发高血压有关，这可能提示血管内皮细胞和血管平滑肌细胞在早期就发生功能障碍，miR-126 有望成为早期预测高血压的潜在生物学标志物。miR-126 水平升高可以增加sirtuin 1（SIRT1）和超氧化物歧化酶-2（SOD-2）的表达，从而抑制血管内皮细胞（VECs）中氧化应激，防止细胞衰老凋亡；也可以抑制VCAM-1 的表达来阻止缺血组织炎症细胞的募集[18]。此外，miR-126 可通过靶向抑制VEGF 信号的Spred1表达来促进VEGF 信号。综上认为，miR-126 可能对血管内皮细胞的稳态有保护作用。

miR-126 与内皮功能密切相关，而内皮功能障碍是高血压发生不可或缺的因素。早有研究显示，miR-126 可通过上调内皮细胞VCAM-1 的表达参与血管炎症反应[19]。尹莲花等[20]从中医层面证明了miR-126 参与高血压病非血瘀证向血瘀证发展的过程，并提出其作用机制可能为通过上调VCAM-1 的表达来介导内皮细胞的炎症反应，这与先前的研究结论一致。国内研究者[14]在动物实验中进一步研究miR-126 与高血压发病机制的关系，他们成功构建了miR-126 慢病毒载体，试图通过基因敲除miR-126 来治疗高血压，结果发现下调miR-126 既不能降低血压，也不能阻止靶器官损伤，最终认为高血压患者miR-126 的表达升高可能与代偿机制有关。一方面，高血压患者血管内皮功能受损，从而激活炎症反应，促进miR-126 代偿性升高，并推测miR-126 可降低内源性VEGF 的表达，削弱了血管内皮细胞的修复功能，从而加速了血管内膜增厚，导致血管重构加重；另一方面，由于VEGF 与NO 的正反馈关系，NO 的产生随VEGF 的表达降低而减少，限制了血管舒张，最终导致高血压。

3 心房颤动

心房颤动（atrial fibrillation,AF），是引发心脏异常跳动最常见的原因[21]。AF 可导致严重的并发症，如心力衰竭、血栓栓塞事件甚至致残、致死等严重不良后果[22]。针对AF 的治疗，华法林、新型口服抗凝剂等药物可降低的血栓栓塞事件的发生率，但抗凝同时也增加了出血的风险；射频消融术虽是目前主流方案,但术后复发成为AF 治疗的最大难题。随着基因技术的发展以及对AF 病理生理机制的逐渐认识，越来越多的研究者试图在基因层面上对AF 进行靶向治疗。

有关AF 与miR-126 的相关性研究表明，与健康组对比，miR-126 在AF 组中下调，并可能对心脏的舒张功能有影响，由此提示miR-126 在AF 病程进展中的作用[23]。而miR-126下调的原因，Fukushima 等[23]做出了解释，他们认为细胞衰老或组织灌注不足可能会延缓内皮细胞的更新或降低其代谢活性，从而使miR-126 的释放减少。另有研究发现，磷酸肌醇3-激酶（PI3K）激活的减少会增加AF 的敏感性[25]。PI3K是由细胞内能够磷酸化磷脂酰环己六醇的肌醇环3 号位置羟基基团的相关信号转导酶组成的一个家族，参与细胞增值、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。与窦性心律患者相比，AF 患者组织中PI3K 的激活被证实较低[25]，有学者认为miR126 是通过激活PI3K/Akt/eNOS 信号通路，从而对缺氧/复氧诱导的血管内皮损伤和炎症反应起保护作用[26]。

AF 会加速HF 的进程，AF 合并HF 更是一种复杂的病理生理失衡,可能导致更严重的病死率、更低的生活质量、更高的住院率和更大的医疗卫生保健负担[27,28]。Wei 等[29]进行的一项试验提示AF、HF 和HF-AF 组患者的血清miR-126 水平低于对照组，且这四组中HF-AF 组miR-126 的血清水平最低；另外，他们还发现，miR-126 在持续性AF、永久性AF 患者血清中的水平明显低于阵发性AF 患者。这些结果表明血清miR-126 水平与AF/HF 的发生、发展和严重程度有关。因此，研究血清miR-126 水平对AF/HF 的早期诊断具有重大意义。

4 心力衰竭

心力衰竭（heart failure,HF）是各种心血管疾病的终末阶段和主要死亡原因。造成HF 的常见原因包括冠状动脉疾病、高血压、心房颤动、瓣膜性心脏病和心肌病[30,31]等。大量流行病学数据表明，HF 的发生发展除上述病因外，遗传学因素也可能参与其中[32]。虽然大多数病例是偶发的，但有明确的证据显示HF 的发生有遗传成分存在[33]。AF 可诱发或加重HF，反之亦然。

既往研究表明，miR126 参与调控心肌肥厚、心肌纤维化、心肌离子通道改变的病理过程，与AF、HF 等心脏疾病显著相关[34,35]。Fukushima 等[24]发现，血浆中miR126 的水平与年龄及纽约心功能分级成反比，年龄越大或心功能分级越高，miR126 水平越低，且在纽约心功能IV 级的心衰患者中，随着心功能的改善，循环血miR126 的水平明显升高，这说明miR126 与心衰的严重程度相关，可以作为判断病情严重程度的潜在生物学标志物。Qiang 等[36]进行的研究发现，miR126可能是缺血性心肌病导致慢性心力衰竭预后较差的独立指标，当内皮祖细胞miR126 表达降低时，心衰患者的病死率增加，生存时间缩短。国外的一项研究首次报道了循环miRNA具有成为心脏结节病心力衰竭患者生物学标志物的潜力，他们通过定量RT-PCR 显示，心脏结节病心衰患者的外周血miR126 与健康组对比明显升高[37]。

相关研究指出，miR126 的表达水平由锌指转录因子2a（kruppel-like factor 2a,klf2a）介导，可激活内皮细胞中血管内皮生长因子信号通路[38]。此外，敲除miR126 可能影响血管生长、发育和内皮细胞迁移，这与AF 和HF 的发展密切相关[39]。因此，miR126 的异常表达可能导致血管生成缺陷，从而使AF 和HF 发生的风险增加。

5 展望

过去的数十年中，miR-126 已被许多研究证实在心血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用，有望成为一种新的生物标志物作为诊断工具或治疗靶标，但目前我们对其认识仍处于起步阶段，且在临床实践诊疗中很少运用。另外，miR-126 最终能否成为干预冠心病、高血压、心力衰竭及心房颤动等心血管疾病发生、发展的作用靶点，从而为疾病的治疗提供新的方向，还需要大量、长期的基础研究及临床试验进一步支撑。在未来，我们相信随着科学技术的更新和对疾病本质的深入认识，在miRNAs 层面的研究上会有所突破和创新，从而为心血管疾病的诊断、治疗以及预防提供新的思路。