应激性生活事件与肿瘤相关性的研究进展

巨春雷，胡昌辰，陈胜利*

1.山西医科大学，山西 030001；2.山西医科大学附属人民医院

应激性生活事件(stressful life events)是指对个体有害或有潜在威胁性，需要个体做出适应的生活事件。应激性生活事件可引起机体的应激反应，通过调节个体情感(如增加焦虑、抑郁、恐惧程度)、改变行为方式（如吸烟、酗酒、失眠）或是通过神经内分泌系统对心、脑等主要器官和内分泌系统、免疫系统等产生一定影响。流行病学调查发现，应激性生活事件和肿瘤的发生具有相关性。下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)和交感肾上腺髓质系统(SAM)在应激性生活事件和疾病的发生中起桥接作用[1-2],一方面可引起糖皮质激素、肾上腺素、去甲肾上腺素的释放，抑制免疫反应；另一方面可通过交感神经的β肾上腺素能信号通路来调控某些基因的表达,促进肿瘤细胞的增殖和转移。当前,国内外对应激性事件与肿瘤相关性研究主要集中在应激性生活事件与肿瘤的发生及发生机制等方面。对于两者之间的相关性对临床护理工作的指导报道较少。在临床护理工作中，通过心理疏导靶向降低机体对应激性生活事件的过度应激反应，对于肿瘤的防治具有重大意义。

1 应激性生活事件与肿瘤

1.1 应激性生活事件对肿瘤的影响 肺癌、乳腺癌、结直肠癌的发病率位居所有肿瘤发病的前3位[3]。肺癌病人在确诊前5年经历较多的应激性生活事件，其福尔摩斯-拉赫(Holmes and Rahe)压力评分较高，且在众多应激性生活事件中，丧子可使得双亲罹患肺癌的风险明显增加[4]。乳腺癌的发病风险与应激性生活事件具有剂量反应关系。多项研究发现，重大疾病病史、丧亲、丧偶亦可使乳腺癌的发病风险增加，而且女性儿童时期的情感虐待史也与乳腺癌的发病具有相关性[5-8]。丧亲、丧偶、职场压力、失业及经济困难等应激性生活事件则与结直肠癌的发病具有相关性[9-10]。儿童对应激性生活事件极为敏感，儿童肿瘤的发生也与应激性生活事件具有相关性[11]。此外，丧子亦可使双亲罹患淋巴系统、造血系统、肿瘤及黑色素瘤的风险增加，使女性罹患子宫癌、卵巢癌等妇科肿瘤的风险增加。可见应激性生活事件在多种肿瘤的发生发展中起着重要的作用，是多种肿瘤的潜在病因或危险因素。动物试验也发现社交孤立可使得乳腺癌的发病率增加[12]。研究发现，β受体阻断剂能预防肺癌的发生,还可明显降低乳腺癌的转移、复发、病死率[4,13]。

1.2 正性生活事件对肿瘤的影响 关于正性生活事件与肿瘤的研究当前尚存争议。Ashktorab等[9]发现，正性生活事件促进了非裔美国人结直肠癌的发病。但动物试验却表明，正性生活事件有抑制肿瘤的作用。丰富环境（enriched environment）可对机体产生良性应激,通过影响肿瘤生存的微环境来抑制小鼠恶性黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌移植瘤的生长。其可能机制是：通过下丘脑-交感神经-脂肪细胞轴（HSA），使得下丘脑脑源性神经营养因子（BDNF）的表达增高，通过β肾上腺素能受体，选择性激活交感神经支配的白色脂肪组织，使得瘦脂素释放减少，脂联素的生成增加，脂联素能够抑制肿瘤的形成和肿瘤血管形成，而且丰富环境也可增强小鼠体内自然杀伤细胞的杀伤能力，从而发挥抗肿瘤作用[14]。相关的临床研究发现，正性生活事件对乳腺癌的发病风险无显著影响，但似乎可缓冲负性生活事件的负效应[5]，有待进一步研究。

2 应激性生活事件影响肿瘤的机制

目前，关于应激性生活事件促进肿瘤发病的作用主要有以下几个机制。①抑制免疫功能：通过激活下丘脑垂体肾上腺素轴和交感肾上腺髓质系统增加皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素的分泌，抑制巨噬细胞和单核细胞表达白介素（IL-2）等因子的生成，使得自然杀伤细胞的杀伤力减退[15]；②增强肿瘤的转移和侵袭能力：应激激素通过与β-肾上腺受体相结合，通过环磷酸腺苷（c-AMP）依赖的信号通路引起细胞外调节蛋白激酶（ERK 1/2）的磷酸化，促进肺腺癌的增殖和转移[16]；③诱导DNA发生突变并可使得DNA的自我修复能力显著下降:糖皮质激素和儿茶酚胺可通过诱导一氧化氮合酶使得活性氧（ROS）或活性氮（RON）大量产生，对DNA产生明显的损伤，也可通过干扰紫外线损伤的DNA的修复,抑制细胞凋亡来诱导肿瘤的发生[10,17]；④诱导肿瘤产生耐药性：肾上腺素可上调多药物耐药蛋白-1,使得肿瘤组织对化疗药物产生耐药性[18]。

3 应激性生活事件与肿瘤的相关性对临床护理工作的启示

尽管部分应激性生活事件的发生存在一定的偶然性，但仍要重视应激性生活事件在肿瘤的发生和进展中扮演的重要角色。在临床工作中，不难发现由于机体的过度应激反应，大多数肿瘤病人术后都会出现焦虑、抑郁、社交困难等不良情绪，这在一定程度上也能影响肿瘤的预后。所以，减少机体的过度应激反应可作为肿瘤防治的潜在靶点。国内最新研究也证明，常规护理结合心理疏导可提高病人汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评分及CD4＋含量、CD4＋/CD8＋值，有效改善放化疗后肿瘤病人的心境状态及免疫功能,提高病人生活质量与社会生活能力[19]。对于晚期病人，常规护理辅以临终关怀护理也能改善病人的心理及疼痛状态，缓解病人的消极、悲伤情绪[20]。所以，一方面，医护人员应充分重视肿瘤病人心理状况,面对高危人群及时做好宣教和术前、术中、术后的科学护理及心理疏导工作[21]；另一方面要改进护理模式，通过常规护理结合心理疏导等方式减轻机体对应激性生活事件的过度应激，提高肿瘤病人生存质量，延长病人无进展生存期和总生存期，丰富和完善多学科诊疗模式。

4 小结及展望

应激性生活事件可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺素轴和交感肾上腺髓质系统，继而引起机体的过度应激，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、儿童肿瘤等疾病的发生和进展中发挥作用，且丧亲在多种肿瘤的发生和进展中作用显著。关于应激性生活事件与其他肿瘤的发生和进展的关系仍有待进一步研究。正性生活事件则可通过下丘脑交感神经脂肪组织这一通路抑制肿瘤的发生和进展，这表明肿瘤的发生、进展与应激性生活事件的类别、强度、发生时间有一定关联性，常规护理结合心理疏导、临终关怀护理的模式在改善病人预后及提高病人生存质量中发挥重要的作用。

应激性生活事件与肿瘤发生和进展具有相关性，在指导临床工作中具有很重要的意义。从预防的角度来看，一是应当减少不必要的应激性生活事件（如家庭纠纷等）的发生；二是要避开应激敏感期，因为个体在出生前期、婴儿期、儿童期、青春期对应激源极为敏感，较小的应激原可引起极大的应激反应[22-23]；三是对于肿瘤的高危人群，可予以筛查应激性生活事件，如有必要，应当提供恰当的心理咨询和社会支持，同时可预防性使用β受体阻滞剂[24]。从诊断的角度来看,应激性生活事件可预测未发疾病的发生和复发。从治疗的角度来看，可通过改进临床护理模式，丰富和完善术后恢复综合方案(ERAS)和多学科诊疗模式使病人获益。