乙型肝炎患者疲乏影响因素的研究进展

黄硕果 ，曹常乐，张德慧

(1.郑州大学第一附属医院 a.感染性疾病科(2);b.口腔颌面外科(2)，河南 郑州 450000)

世界卫生组织报告显示，2019年全球有2.96亿人患有慢性乙型肝炎，其中乙型肝炎约导致82万人死亡，2019年又出现150万新感染者[1]。乙型肝炎已成为一项严重的全球卫生问题。研究显示，疲乏是90%的乙型肝炎患者最常见的症状，约有60%的患者受到疲乏的困扰[2-3]。疲乏不仅与乙型肝炎患者的焦虑、抑郁等负面情绪有关，还可明显降低其生活质量，是患者进行疾病自我管理的重要障碍之一[4-7]。尽管疲乏给乙型肝炎患者带来了很大的影响，但是其作为一项非特异性症状，往往容易被医护人员忽视。目前国外多是对丙型肝炎患者疲乏的研究，关于乙型肝炎患者疲乏症状的研究较少，国内关于乙型肝炎患者疲乏的报道极为有限。国内外对乙型肝炎患者疲乏的研究目前多着眼于影响因素，尚无针对乙型肝炎患者疲乏症状的干预性研究。在其他疾病患者中，虽然疲乏症状也较常出现，但乙型肝炎作为一种慢性疾病，需要患者在日常生活中长期坚持自我管理，所以对乙型肝炎患者疲乏症状进行研究很有必要。本文对乙型肝炎患者疲乏症状的影响因素进行综述，旨在为今后制定有效的干预方案提供借鉴。

1 乙型肝炎患者疲乏的影响因素

1.1 炎症指标炎症指标可能导致乙型肝炎患者发生疲乏。研究显示，乙型肝炎患者的疲乏程度与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平均呈正相关，与血清皮质醇水平呈负相关[8]。该研究中线性回归分析和分位数回归分析均证实了TNF-α是乙型肝炎患者疲乏的重要正向预测指标[8]，这提示降低TNF-α水平可缓解疲乏，但是TNF-α抑制剂被认为是乙型肝炎病毒重新激活的危险因素[9]。故在乙型肝炎患者的疲乏管理中应谨慎使用TNF-α拮抗疗法。同时，该研究在分位数回归分析中显示IL-6水平是乙型肝炎患者疲乏的正向预测因子[8]。炎症指标(TNF-α、IL-6)作用于大脑，然后诱导机体产生行为方面症状(包括疲乏)[10]。Jang等[8]研究显示血清皮质醇水平降低与乙型肝炎患者疲乏增加有显著相关性。Andrew等[11]研究显示，疲乏与患者皮质醇水平呈正相关。这可能与研究对象的纳入标准、人口统计学资料、研究工具、数据分析方法等有关。今后还需进一步研究皮质醇水平与乙型肝炎患者疲乏的关系。炎症指标与乙型肝炎患者自我感知疲乏有关，尤其是疲乏的认知/情绪维度[8]，这与韩国一项关于乙型肝炎患者疲乏的研究结果[12]一致。这些炎症指标可能导致乙型肝炎患者疲乏，特别是精神和情绪方面，而不单纯局限于身体疲乏。基于上述研究[8,10-12]，今后在管理乙型肝炎患者疲乏症状过程中，密切关注其炎症指标(TNF-α、IL-6、血清皮质醇水平)的变化可能是着眼点之一。根据炎症指标与乙型肝炎患者疲乏的关系，应用抗炎药物、采用生物技术抑制或阻断炎症指标对大脑的作用，也许能够有效预防或减轻乙型肝炎患者疲乏症状。

1.2 心理因素乙型肝炎患者的疲乏感可能与负面情绪、社会心理健康问题等心理因素有关。疲乏可能代表抑郁的一个方面，无论是内源性的还是外源性的。贝克抑郁量表中部分条目被定义为“劳累或疲乏”，与精力、睡眠和注意力有关的其他类别也可能与疲乏重叠。Miranda-Pettersen等[4]研究显示，抑郁是病毒性肝炎患者疲乏的有力预测指标。有研究也证实了抑郁与病毒性肝炎患者的疲乏密切相关[13]。Donna等[3]调查显示，乙型肝炎患者疲乏得分与症状自评量表中的抑郁/悲伤维度得分呈中度相关。Yeonsoo等[14]对乙型肝炎患者进行调查，结果显示疲乏与焦虑呈显著正相关。Gupta等[13]对乙型肝炎感染者的调查结果显示，49.3%的患者一生中至少发生1次精神疾病，其中37.3%的患者至少符合1个目前的精神病诊断，抑郁是乙型肝炎患者第二常见的精神疾病。该研究结果显示，与目前无或终生无精神病诊断者相比，有精神病的患者生活质量较差，疲乏程度较高[13]。医护工作者应重视对乙型肝炎患者焦虑、抑郁等负面情绪的管理，同时对乙型肝炎患者进行常规的精神疾病的筛查，并及时采取针对性措施(社会支持、同伴教育等)进行干预。有研究以“疲乏”为主题对11例慢性乙型肝炎患者进行深入访谈，结果显示患者因担心疾病进展为肝硬化或肝癌甚至死亡，从而产生痛苦、无希望、苦恼等情绪，社交活动减少，感到心理疲乏。患者还认为他人对乙型肝炎患者的社交、工作及生活存在偏见与歧视，乙型肝炎身份是其获得工作和结婚的障碍，因而心理上感到很疲乏[12]。鉴于此，针对乙型肝炎患者的社会心理问题制定干预措施，进而改善其疲乏状况是一项亟待解决的任务。建议可通过以下几个方面努力：(1)制定相关教育方案，通过公益广告、电影、书籍、微信公众号等媒介向居民普及乙型肝炎相关卫生知识，提高大众对乙型肝炎的正确认识，消除其对乙型肝炎患者的误解及偏见；(2)为乙型肝炎患者提供情感支持，构建医院-社会-家庭支持系统，提高患者对支持的利用度；(3)完善并落实相关法律法规，以消除大众对乙型肝炎患者的歧视。

1.3 自主神经功能障碍乙型肝炎患者疲乏发生的另一个原因可能是自主神经功能障碍。Wang等[6]借助肝活检并运用疲乏影响量表(fatigue impact scale，FIS)对乙型肝炎患者开展调查，然后将其与社区健康人群进行比较，结果显示患者的疲乏症状与代表肝组织学严重程度的参数无关，疲乏严重程度与自主神经症状存在显著相关性，且回归分析显示自主神经功能障碍是乙型肝炎患者疲乏的独立预测因素。然而，轻度或中度疲乏的乙型肝炎患者并未出现明显的自主神经功能障碍，仅在严重疲乏的乙型肝炎患者中普遍存在[6]。鉴于疲乏与自主神经功能障碍的潜在关系，对乙型肝炎患者进行疲乏状况调查，筛选出严重疲乏的人群，通过纠正自主神经功能障碍，进而缓解其疲乏可能是一种有效的干预方法，值得今后深入研究。

1.4 运动锻炼运动锻炼可能是乙型肝炎患者疲乏的另一项影响因素。Zhong等[7]对慢性乙型肝炎患者疲乏的影响因素进行调查，结果显示，经常锻炼的乙型肝炎患者在总体疲乏、身体疲乏、活动减少方面的疲乏得分明显低于没有运动锻炼习惯的患者，且多元回归分析结果证实，经常运动锻炼是影响患者疲乏水平的独立因素。运动锻炼对患者疲乏的改善效果一方面可能与其加快全身血液循环，使全身各器官血液供应增多，尤其使机体心肺功能得到较大改善有关，另一方面可能与其增加机体有氧代谢能力，促进能量代谢，同时改善患者食欲，促使机体能够更多摄入营养物质及能量，提升了抵抗力及身体素质有关。目前国内外尚未见关于运动干预对乙型肝炎患者疲乏症状的效果研究。近几年逐渐开展了运动锻炼对癌症患者癌因性疲乏的干预研究，取得了一定的效果。Huang等[15]针对正在接受化疗的乳腺癌妇女开展了一项为期12周的居家步行计划随机对照研究，结果显示运动锻炼能够明显减轻患者的疲乏感。叶淡清等[16]对宫颈癌同步放化疗患者开展有氧结合抗阻运动干预，结果也证实运动干预可缓解患者癌因性疲乏水平，提高其生活质量。基于上述研究[7,15-16]，为减轻疲乏感，鼓励乙型肝炎患者适当运动或许是一种有效的方法。今后的研究可根据乙型肝炎患者的实际身体情况制定个体化运动方案，并探讨运动锻炼对疲乏的效果。

1.5 肝炎活动性乙型肝炎患者的疲乏症状可能与肝炎活动性有关。有研究对150例乙型肝炎感染者(75例非活动性携带者和75例慢性肝炎患者)进行调查，结果显示，与非活动性肝炎患者相比，慢性肝炎患者的生活质量较差，经历的疲乏感更多[13]。综合考虑，可能是因为肝炎病毒活动性强，代谢活跃，对肝细胞损害较大，导致肝功能受损，影响患者的日常生活及工作，从而导致疲乏感增加。肝炎病毒可导致患者出现肝硬化，肝硬化进而会影响维生素D的代谢，维生素D缺乏可导致患者出现非特异性骨骼疼痛和疲乏症状[17]。Aziz等[17]运用疲劳严重程度量表(fatigue severity scale，FSS)和FIS调查50例埃及慢性丙型肝炎肝硬化患者注射维生素D3(20万单位，肌内注射，单剂量)前及1个月后的疲乏水平，结果显示患者疲乏程度明见减轻。基于上述研究[13,17]，为缓解乙型肝炎患者的疲乏感，及时采取有关措施(应用抗病毒药物、调整生活方式等)降低肝炎活动性可能是一种行之有效的方法。今后也可探讨注射维生素D3是否对改善乙型肝炎肝硬化患者的疲乏症状有效。

1.6 其他因素身体症状数目较多、合并症较多的乙型肝炎患者的疲乏程度较重[3,8]，这与Karacaer等[18]的研究结果一致。一方面可能是因为身体症状数目较多、合并症较多的患者生理功能下降，失能程度较高，机体耐受性及抵抗力下降，容易疲乏，另一方面可能是身体症状数目较多、合并症较多使患者自我感知本身病情较重，难以应对，负面情绪增加，对治疗失去希望，因而心理疲乏感较高。研究显示，乙型肝炎患者的疲乏与睡眠障碍有关[6]。这可能由于睡眠状况不好，患者身心状况未能得到及时、充分恢复，因而感觉精力缺乏，疲乏感较重。为缓解乙型肝炎患者的疲乏感，如何有效改善其睡眠状况，是一项值得思考的问题。目前关于病程、性别、年龄与乙型肝炎患者疲乏的关系尚未取得一致结论。研究报道在乙型肝炎患者中，病程与患者的感知疲乏水平呈明显负相关[8]。然而，有研究显示，确诊5～10 a的乙型肝炎患者的总体疲乏得分高于其他病程组患者[12]。相比女性患者，男性患者在身体疲乏、心理疲乏、主动性降低方面表现出明显较低的疲乏感[7]。Donna等[3]结果也显示女性患者发生疲乏的风险高于男性患者。另一项研究显示，女性患者总体疲乏平均得分与男性患者比较无明显差异[12]。Yeonsoo等[12]应用修订版Piper疲乏量表(revised Piper fatigue scale，PFS)调查乙型肝炎患者的疲乏情况，结果显示年龄与疲乏的认知/情绪维度呈负相关，反映了年龄可能与情绪方面的疲乏有关，其中40岁以下的患者疲乏得分高于其他年龄段的患者。王静等[19]对宫颈癌化疗患者的调查结果也证实，年龄与患者疲乏水平呈负相关，即年龄越大，患者疲乏越轻。然而另一项研究却报道疲乏与乙型肝炎患者的年龄无关[2]。由于目前关于乙型肝炎患者疲乏的研究较为有限，且许多研究是在不同卫生环境下实施的，研究对象的纳入及排除标准不同，使用的疲乏量表也不相同，故研究结果可能存在差异，今后还需要开展更多研究以明确这些因素与乙型肝炎患者疲乏的关系。

2 小结与展望

乙型肝炎患者的疲乏可能受到多种因素的影响，可能由炎症指标、心理因素、自主神经功能障碍、运动锻炼、肝炎活动性等诸多因素共同作用导致。由于疲乏在乙型肝炎患者中普遍存在且对其影响较大，医护人员在照护患者时可考虑将评估疲乏纳入其常规护理工作中。近年来虽然国内外针对乙型肝炎患者疲乏方面的研究逐渐增多，但多着眼于非特异性疲乏症状，测定时仅使用普适性量表且多是横断面调查，未来应侧重探讨乙型肝炎本身对患者疲乏造成的影响，还应开发乙型肝炎患者疲乏状况专有测定量表，并开展多中心、纵向研究来探究疲乏发生的频率、诱因等。另外，由于目前乙型肝炎患者的疲乏还有很多影响因素尚不明确，未来还需开展更多研究加以深入探索，从而全面有效地对此症状进行管理。今后的研究还需结合乙型肝炎患者疲乏的影响因素，针对性地制定改善患者疲乏的干预措施，以增强患者应对疲乏的能力，促进其身心健康，进而提高生存质量。