85例早期结直肠癌内镜治疗后再行根治性手术患者的病理特征分析及疗效评价

畅建平 毕建军 王征 裴炜 张文刚 王锡山 冯强

近年来，我国结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势。2018年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，其中新发病例约37.6万，死亡病例约19.1万[1]。随着居民保健意识的提高，内镜设备和内镜技术的不断发展，越来越多的早期结直肠癌得以诊断。既往研究显示早期结直肠癌行外科根治术后5年生存率约为90%[2]。目前，早期结直肠癌的治疗，仍以外科根治性手术为主，部分经严格筛选的病例可经内镜下行切除术。对于内镜切除术后有高危因素的患者（比如分化差，黏膜下浸润深度大于1 000 μm，切缘阳性，伴脉管瘤栓等），需再行根治性手术[1]。目前关于既往诊断早期结直肠癌接受了内镜下切除后再行根治性手术患者的疗效评价尚缺乏较为系统的评估。因此，本研究通过收集2011年9月至2019年9月在中国医学科学院肿瘤医院因既往接受内镜切除后再行根治性手术患者的临床及病理资料，评估该部分患者的治疗效果。从而为早期结直肠癌患者的治疗模式提供一定依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性收集2011年9月～2019年9月于中国医学科学院肿瘤医院诊断为结直肠癌并接受外科手术患者13 409例。入组标准：既往诊断早期结直肠癌先行内镜切除而后再行根治性手术的患者。排除标准：（1）已有远处转移的患者；（2）未先行内镜切除的结直肠癌患者；（3）未行根治手术的患者。最终纳入患者85例。所有患者术前均已完善血细胞分析、肿瘤标志物、腹盆腔CT及结肠镜等检查。纳入分析的病理因素包括：肿瘤大小、肿瘤位置、浸润深度、神经浸润、脉管浸润、病理分化程度、肿瘤残留情况及淋巴结阳性等情况。本研究获得中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准，所有患者在接受治疗前均已签署知情同意书。

共85例患者纳入本研究。其中，男性65例（76.5%）；女性20例（23.5%）。患者年龄：（35～74）岁，平均年龄为（56.0±8.3）岁。体重指数（BMI）：（19.7～35.3）kg/m2，平均 BMI：（24.7±3.2）kg/m2。肿瘤位置：直肠45例（53.0%），乙状结肠32例（37.6%），升结肠5例（5.9%），降结肠2例（2.3%），横结肠1例（1.2%）。病变直径（内镜治疗前）：（0.5～4.0）cm，平均值：（1.89±0.95）cm。（详见表1）。

结直肠癌内镜下切除后病理高危因素的诊断标准切缘阳性，内镜下切缘无法评价、黏膜下层高度浸润（≥1 000 μm），脉管浸润阳性、神经浸润、分化级别低、非整块切除、肿瘤出芽等。

二、术后随访内容及时间间隔（门诊随访和或电话随访）

病史和查体、化验肿瘤指标CEA、CA19-9每3个月1次，共2年，然后每6个月1次，总共5年，5年后每年1次。胸腹/盆CT或核磁（MRI）每半年1次，共2年，然后每年一次共5年。术后1年内行肠镜检查，如有异常，1年内复查；如未见息肉，3年内复查，然后5年1次。如术前肠镜未完成全结肠检查，建议术后3～6个月行肠镜检查。

三、统计学分析

本研究采用SPSS 19.0统计学软件处理数据。计量资料采用均数±标准差（±s）表示；计数资料采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、临床病理特征

1.内镜下肿瘤病理特征

大体形态：有蒂型（I-p）：56例（65.9%）；广基型（I-s）：29例（34.1%）。切缘阳性27例（31.8%），内镜下无法明确或无法评价者29例（34.1%），切缘阴性29例（34.1%）。伴有脉管浸润17例（20.0%），无脉管浸润68例（80.0%）。伴神经浸润4例（4.7%），无神经浸润共81例（95.3%）。分化程度：低分化14例（16.5%）；中分化65例（76.5%）；高分化6例（7.0%）。肿瘤浸润深度：黏膜内5例（5.9%）；黏膜下浸润80例（94.1%）：其中浸润至黏膜下上1/3（SM1）2例（2.4%），中1/3（SM2）1例（1.2%），下1/3（SM3）31例（36.5%）；浸润至黏膜下未明确层次者46例（54.0%）。总计符合高危因素者共78例（91.8%）。（详见表1）。

2.根治术后临床病理特征

手术方式：腹腔镜下手术共82例（96.5%）。其中腹腔镜下直肠癌根治术44例（51.8%），腹腔镜下乙状结肠癌根治术32例（37.6%），腹腔镜下右半结肠切除术3例（3.5%），腹腔镜下左半结肠切除术1例（1.2%），腹腔镜下横结肠切除术1例（1.2%），腹腔镜下次全切除术1例（双原发肿瘤）（1.2%）。开腹手术3例（3.5%）（既往有腹部手术史）；其中右半结肠切除术2例（2.3%），直肠癌根治术1例（1.2%）。根治术后肠壁未见肿瘤残留为76例（89.4%），根治术后肠壁有肿瘤残留者9例（10.6%）。其中高分化1例（1.2%），中分化5例（6%），低分化3例（3.6%）。外科手术检出淋巴结总数情况：（2～36）个，平均值（16.8±6.6）个。其中淋巴结转移阳性的患者11例（12.9%），淋巴结转移阴性患者74例（87.1%）。术后病理有脉管浸润2例（2.3%），术后85例（100%）病理均未见神经浸润。（详见表1）。

二、淋巴结状态及肿瘤残留的危险因素分析

分析患者淋巴结阳性和肿瘤残留的高危因素，结果显示内镜下病理伴脉管浸润阴性患者一般伴有淋巴结转移阴性（χ2=5.507，P=0.039）。余临床病理指标，P值均大于0.05。纳入的变量中未发现与肿瘤残留相关的高危因素（P值均大于0.05）。详见表2和表3。

三、随访结果

83例患者获得随访，中位随访时间：24.0（P25-P75：12.0～41.1）个月，未见复发和转移（其中一例患者复查化验CA242：24.309 IU/mL（正常值＜20 IU/mL）稍高，但经影像学检查无明确复发征象）。共2例患者失访：1例患者出院后即失访；另1例患者门诊复查1年后失访，复诊时无复发和转移征象。

讨 论

当结直肠癌局限于黏膜层或仅浸润至黏膜下浅层时，极少发生淋巴结转移；一旦浸润至黏膜下层超过1 000 μm时，淋巴结转移率可达6%～12%[3]。正是基于结直肠癌的浸润和转移的特点，病变局限在黏膜内或浸润至黏膜下浅层（小于1 000 μm）的早期结直肠癌，可考虑采用内镜下治疗。但内镜下治疗前必须满足如下要求：（1）肿瘤最大径＜3 cm；（2）切缘距离肿瘤＞3 mm；（3）肿瘤活动，不固定；（4）肿瘤为T1期；（5）高－中分化；（6）治疗前影像学检查无淋巴结转移征象[1]。目前内镜下治疗早期结直肠癌的方式主要有黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）和黏膜剥离（endoscopic submucosal dissection，ESD）两种治疗方法。有研究显示，对于直径较大（大于2 cm）、平坦型或伴随纤维化的病灶，结直肠肿瘤ESD的整块切除率优于EMR（84%vs. 33%，P＜ 0.0001）[4]。本研究有 38例（44.7%）患者病变直径≥2 cm，其中35例（41.2%）患者行ESD。沈波等[5]报道早期结直肠癌ESD的不完整切除率为33.3%。而梁丽等[6]报道16例早期结直肠腺癌行ESD，其中5例为治愈性切除，11例为非治愈性切除，占比高达68.7%。可见内镜治疗后精确的临床病理评估，才是治疗早期结直肠癌成功的关键。本研究符合高危因素者有78例（91.8%），其中浸润黏膜下层下1/3的患者30例（35.3%），切缘阳性的患者26例（30.6%），内镜下切缘无法明确的患者29例（34.1%），内镜下病理有脉管浸润（包含血管和淋巴管浸润）的患者有17例（20%），内镜下病变未分化、低分化的患者有14例（16.5%），内镜下病理神经浸润的患者有4例（4.7%）。

表1 85例既往诊断早期结直肠癌行内镜切除后再行根治手术患者的临床病理资料（±s）

表1 85例既往诊断早期结直肠癌行内镜切除后再行根治手术患者的临床病理资料（±s）

注：部分病例同时具有多个高危因素

临床资料 数值性别[例（%）]男65（76.5）女20（23.5）年龄（images/BZ_25_902_2406_931_2441.png±s，岁） 56.0±8.3体重指数（images/BZ_25_902_2406_931_2441.png±s，kg/m2） 24.7±3.2肿瘤位置[例（%）]直肠45（53.0）乙状结肠 32（37.6）升结肠 5（5.9）降结肠 2（2.4）横结肠 1（1.2）病变直径（images/BZ_25_902_2406_931_2441.png±s，cm） 1.89±0.95内镜下病变大体形态[例（%）]有蒂型56（65.9）广基型 29（34.1）内镜下高危因素[例（%）]切缘阳性 27（31.8）内镜下切缘无法明确，无法评价 29（34.1）伴有脉管浸润 17（20.0）伴有神经浸润 4（4.7）分化差 14（16.5）浸润至黏膜下下1/3者（SM3） 31（36.5）外科手术方式[例（%）]腹腔镜手术 82（96.5）开腹手术 3（3.5）根治术后原肠壁病变组织肿瘤残留[例（%）]可见肿瘤残留 9（10.6）未见肿瘤残留 76（89.4）根治术后检出淋巴结总数（个） （16.8±6.6）根治术后淋巴结是否转移[例（%）]伴阳性淋巴结转移 11（12.9）不伴有阳性淋巴结转移 74（87.1）根治术后病理有无脉管浸润[例（%）]有脉管浸润 2（2.4）无脉管浸润 83（97.6）根治术后病理有无神经浸润[例（%）]有神经浸润 0（0.0）无神经浸润 85（100）

表2 淋巴结阳性高危因素

表3 肿瘤残留高危因素

中国结直肠癌诊疗规范2020年版[1]中规定如病理提示切缘阳性，黏膜下层高度浸润，脉管侵袭阳性、分化级别低，肿瘤出芽等其中任何一项或多项高危因素，则建议追加外科根治性手术。根治手术方式目前多推荐行腹腔镜下结直肠癌根治术[1]。本研究腹腔镜手术82例（96.5%），开腹手术3例（3.5%）。根治术后病理显示，肠壁病变部位有肿瘤残留者为9例（10.8%）。清扫范围内有淋巴结转移者共11例（12.9%）。其中肿瘤残留合并有淋巴结转移病例为1例。故19例（22.3%）结直肠癌患者显示有宏观意义上的癌细胞残留，未达到根治效果。本研究结果进一步证实：内镜切除后病理提示有高危因素者，需追加外科根治手术。王瑞刚等[7]报道19例早期结直肠癌内镜非治愈性切除追加外科根治术的患者中，有5例患者有肿瘤残留和或淋巴结转移，占比为26.3%，同样符合指南推荐。但王瑞刚等人却认为对于内镜病理有高危因素再追加根治手术的患者中，无肿瘤残留及淋巴结转移占比73.7%，为多数情况。因此指南提出的早期结直肠癌治愈性切除的影响因素及判定标准并不完全充分[7-8]。期待更多、更大样本、随访时间更长的研究来完善早期结直肠癌治愈性切除的影响因素及判定标准。

早期结直肠癌淋巴结转移主要依靠肿瘤细胞经由肿瘤组织周围淋巴管播散至淋巴结，故淋巴管侵犯与淋巴结转移密切相关[9]。本研究同样证实了病理有脉管浸润的患者易发生淋巴结转移。Tominaga等[10]通过分析155例无蒂黏膜下浸润结直肠癌患者的淋巴结转移情况，发现有12.3%的患者出现淋巴结转移，而淋巴管侵犯同样是转移的独立预测因素。国内蔡宏等[11]报道当病变位于黏膜内时，淋巴结微转移的发生和肿瘤大小相关，当肿瘤最大径≥3 cm时微转移多见（P=0.031）。黏膜下层浸润时，淋巴结微转移的发生还和癌变的腺瘤类型（绒毛状腺瘤），浸润深度（SM3）密切相关，与脉管侵犯并无相关[11]。本研究中肿瘤位置、肿瘤大小、内镜下病理神经浸润、内镜下病理分化程度、肿瘤浸润深度等病理指标P值均大于0.05，差异无统计学意义。肿瘤残留同样未发现有高危因素。可能与本研究病例数较少有关。

肿瘤复发是降低生存率的关键因素。日本的回顾性研究指出早期直肠癌外科手术复发率较低，但5年复发率可达16.8%[12]。本研究83例患者获得随访，2例患者失访。中位随访时间：24.0（P25-P75：12.0～41.1）个月，未见复发和转移。83例患者补救手术后均无近期及远期并发症发生。末次随访时均生存。可见早期结直肠癌内镜治疗再行根治性手术治疗方式安全可行，预后佳。

综上所述，本研究总结了85例早期结直肠癌内镜下治疗再行外科根治手术的病理特点及生存情况。早期结直肠癌内镜切除后伴有高危因素患者的治疗需慎重考虑。伴脉管浸润是淋巴结转移的危险因素。追加外科根治手术安全可行。因本研究为单中心、回顾性研究，病例数较少，随访时间短，统计上可能有偏倚。期待更多多中心、大样本、随访长的研究，以进一步规范早期结直肠癌的治疗模式并提高其疗效。