屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)与屈螺酮炔雌醇片治疗原发性痛经的疗效分析

贾 亮，刘燕妮，潘艳艳*

(1.西北妇女儿童医院妇二科，陕西西安710061；2.商洛市商州区妇幼保健院妇产科，陕西商洛726000)

原发性痛经是指在月经前后或经期出现不同程度的下腹痛，伴或不伴有其他症状，且排除盆腔器质性病变的一种常见妇科疾病，该病好发于青春期及年轻女性，症状严重者影响日常学业及工作。痛经发病机制可能与子宫内膜、经血内高浓度的前列腺素F2(PGF2)、前列腺素E2(PGE2)以及血清高水平的PGF2、血管加压素有关[1]。2017年加拿大妇产科医师协会发布的关于《原发性痛经临床实践指南》[2]及2018年出版的第九版《妇产科学》[3]均指出：当患者有避孕需要或不耐受非甾体类消炎药(NSAIDs)时，推荐使用复方口服避孕药(COCs)，其有效率高达90%。COCs可抑制排卵，使子宫内膜变薄，减少前列腺素进而缓解痛经。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(优思悦®)作为新型COCs于2015年在中国上市，相比于屈螺酮炔雌醇片(优思明®)，优思悦更低的炔雌醇含量(从30 μg降至20 μg)、更短的无激素间隔时间(从7 d缩短为4 d)能否在治疗原发性痛经方面有不同表现，尚缺乏相关报道。本研究旨在比较优思悦与优思明二者在治疗原发性痛经疗效方面有无差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2018年1月至2018年12月就诊于西北妇女儿童医院妇科门诊，诊断为原发性痛经患者共70例，按照随机数表法分为优思明组(35例)与优思悦组(35例)。纳入标准：①年龄介于18～35岁，无妊娠史；②具有痛经相关症状(月经前后或经期下腹痛)且视觉模拟评分大于等于7分；③妇科查体及超声无异常发现；④暂无生育要求或有避孕需求；⑤既往NSAIDs药物治疗无效或愿意使用COCs。排除标准：①避孕药相关禁忌证(如血栓病史、高血压疾病等)；②继发性痛经(如子宫内膜异位症、子宫腺肌症、盆腔炎性疾病及处女膜闭锁等)；③可能妊娠。两组患者的一般资料比较见表1，差异不具统计学意义(P>0.05)。患者均了解本研究内容，并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 受试患者一般情况比较

1.2 研究方法

1.2.1 视觉模拟评分法(VAS) 所有患者在治疗前进行疼痛评估，采用视觉模拟评分法(VAS)描述：画一条长10cm的线段，一端标记0分代表无痛，另一端标记10分代表难以忍受的剧痛，中间代表不同程度的痛觉。受试者根据痛经程度在线段上标记，测量标记点与0端的距离，读数即为VAS评分，取值范围0～10，数值越大，疼痛程度越严重。

1.2.2 IR值及PI值测定方法 在月经期采用超声仪器(GEVOLUSON E8，美国)测量左右侧子宫动脉平均搏动指数(PI)值及平均阻力指数(RI)值。PI系(收缩期峰值血流速度-舒张期血流速度)/平均血流速度，反映血量灌注能力，PI越高，血流灌注越少；RI系(收缩期血流速度-舒张期血流速度)/收缩期血流速度，反映血管的阻力，RI越高，血管阻力越大。

1.2.3 治疗方法 优思明组给予口服屈螺酮炔雌醇片(商品名：优思明；厂家：Bayer Weimar GmbH & Co.KG德国；批准文号：国药准字J20130120；规格：屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg，21片/盒)1片/次/日，共21 d，月经来潮2～4 d时服用下一周期，用法同前，共3个周期；优思悦组给予口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(商品名：优思悦；厂家：Bayer Weimar Gmb Hund Co.KG德国；批准文号：国药准字H20140972；规格：屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg，28片/盒，其中24片含激素，4片不含)1片/次/日，共28 d，不间断服用，共3个周期。所有患者在3个治疗周期结束且月经来潮时复诊，复测VAS评分、PI及RI值。

1.3 观察指标及效果评价标准

分析两组患者及组内治疗前和治疗3月时VAS、双侧子宫动脉平均PI及RI数值，记录治疗期间发生的严重并发症、终止服药及失访者。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件分析数据，对患者一般情况(年龄、体重指数、月经周期及经期)采用Shapiro-Wilk法进行正态分布检验，连续性变量采用标准差表示，组间进行t检验评估一致性。对于治疗前后VAS评分、双侧子宫动脉平均PI及RI值，采用Wilcoxon法进行组内检验，t检验进行组间检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。对于因不耐受药物提前终止治疗或失访所致的缺失数据采用末次观察值结转法(LOCF)进行数据处理。

2 结果

2.1 各组治疗前后的组内分析

优思明或优思悦治疗原发性痛经3月后，均能降低VAS评分，改善疼痛症状(P优思明=0.000，P优思悦=0.000，差异有统计学意义)；均能降低双侧子宫动脉平均RI值，减少子宫血管阻力(P优思明=0.000，P优思悦=0.000，差异有统计学意义)；但对双侧子宫动脉平均PI值均无明显影响(P优思明=0.626，P优思悦=0.349，差异无统计学意义，见表2)。

表2 受试者治疗前、治疗后3月VAS评分、子宫动脉平均PI及RI数值

2.2 两组治疗后的组间分析

与优思明组相比，采用优思悦治疗原发性痛经3月后，其VAS评分、双侧子宫动脉平均PI值及RI值均无统计学差异(PVAS=0.085，PPI=0.272及PRI=0.232，见表2)，即二者在改善原发性痛经方面，疗效无差异。

2.1.1 VAS评分 比较优思明及优思悦治疗3月前后组内VAS评分，得出Z优思明=-4.659，Z优思悦=-4.419，两组显著性P=0.000，其差异有统计学意义(P<0.05)，认为优思明及优思悦均能明显改善原发性痛经症状。比较两组治疗3月后组间VAS评分，得出t=-1.746，显著性P=0.085，其差异无统计学意义(P>0.05)，认为优思明与优思悦相比，二者改善原发性痛经症状无差异。

2.1.2 双侧子宫动脉平均PI值 比较优思明及优思悦治疗3月前后组内PI值，得出Z优思明=0.487，Z优思悦=0.936，显著性P优思明=0.626，P优思悦=0.349，其差异无统计学意义(P>0.05)，比较两组治疗3月后，得出t=1.107，显著性P=0.272，其差异无统计学意义(P>0.05)，认为优思明与优思悦在治疗3月后，双侧子宫动脉平均PI值均无明显改变且二者之间亦无差异。

2.1.3 双侧子宫动脉平均RI值 比较优思明及优思悦治疗3月前后组内RI值，得出Z优思明=-3.555，Z优思悦=-4.094，两组显著性P=0.000，其差异有统计学意义(P<0.05)，认为优思明及优思悦均能明显降低子宫动脉RI值。比较两组治疗3月后组间RI评分，得出t=1.207，显著性P=0.232，其差异无统计学意义(P>0.05)，认为优思明与优思悦相比，二者改善子宫动脉RI值无差异。

2.3 两组缺失数据统计分析

优思明组缺失数据6例(见表3)，其中3例终止服药(1例因胃肠道反应较重，1例因头痛不耐受，1例经间期出血)，3例失访；优思悦组缺失数据5例(见表3)，其中1例终止服药(因经间期出血)，4例失访；两组均未发生严重并发症(如深静脉血栓)；两组缺失患者比较无统计学差异(P>0.05)。

表3 两组缺失数据分析

3 讨论

COCs自问世以来经过多种改良，除了基本的避孕作用外，也发现具有越来越多的非避孕益处。药物内雌激素含量从150 μg逐渐降低为20～35 μg，在维持避孕药效不变的前提下，更低的雌激素减少了浮肿、乳房胀痛及恶心等雌激素相关副作用；孕激素成分也从雄激素样作用(如炔诺酮)逐步过渡到抗雄激素样作用(如屈螺酮)；更短的无激素间隔时间(从原来的7 d过渡到4 d)使激素水平更稳定，减少异常出血，增加患者依从性。相比优思明，优思悦除了含有相同剂量的屈螺酮外，其炔雌醇含量由30 μg降为20 μg，活性药片从21 d增至24 d。目前研究主要比较二者对避孕效力及月经周期控制方面(如经间期出血、经量多少等)的异同[4]，然而对于其他非避孕益处(如痤疮、痛经等)尚缺乏相关研究。

从主、客观上讲，优思明与优思悦治疗原发性痛经前后的VAS评分及子宫动脉RI值均明显下降，差异具有统计学意义，说明二者同其他COCs一样，均能有效治疗原发性痛经。其作用机制可能为：药物中的孕激素成分及持续低水平的雌激素使子宫内膜变薄，内膜含有的花生四烯酸也相对减少，而后者是多种前列腺素合成的前身物质，前列腺素减少，子宫肌层收缩痉挛减少，血管阻力降低，血供增加，痛经缓解，此外，微小病灶的子宫内膜异位症由于缺乏明显的阳性检查常被诊断为原发性痛经，而COCs可以缩小内异灶，缓解痛经症状。

优思明与优思悦在治疗原发性痛经方面无显著性差异。有研究报道含有150 μg炔雌醇的避孕药与含有30 μg炔雌醇的避孕药相比，二者在治疗原发性痛经疗效上无差异[5]。本研究结果提示进一步降低炔雌醇含量并不改变治疗效力。因而可以推测，摄入不同剂量雌激素的COCs并不影响子宫内膜的前列腺素水平，这或许与机体通过自身调节将雌激素维持在一定水平有关。此外，缩短无激素间隔时间虽然能更好地控制月经周期，减少非计划性出血，但对于缓解原发性痛经症状方面并无影响。结合以往文献[6]，认为不同剂型的COCs治疗原发性痛经具有相似疗效，区别在于不同剂型的副作用及潜在获益。

优思明、优思悦治疗原发性痛经3月前后及两组之间，其子宫动脉PI值均无显著差异。有文献报道痛经患者经期子宫动脉PI高于黄体中期及非痛经患者[7]，但本研究观察经期子宫动脉平均PI值在两组之间以及组内治疗前后均无显著差异，分析原因可能：①经期子宫收缩，主要导致子宫动脉细小分支阻力增大，而对左右侧子宫动脉血流灌注(即PI值)影响有限；②PI是(收缩期峰值血流速度-舒张期血流速度)/平均血流速度，其数值不仅取决于收缩期峰值血流速度和舒张期血流速度，还与一个心动周期的平均流速有关。因此在反应原发性痛经缓解方面，超声测量子宫动脉RI似乎比PI更有意义。

本研究发现COCs未发生严重并发症，停药原因主要有非计划经间期出血、胃肠道反应及头痛，优思悦与优思明相比，二者副作用无显著差异。

综上，优思悦与优思明在治疗原发性痛经疗效上无明显差异，鉴于COCs的其他益处(如抗痤疮、调理月经周期等)，临床工作中可根据患者需求及特点选择合适制剂。