早期糖尿病肾脏疾病患者血清GDF15、FGF21水平变化研究

宋 倩，赵 冬，李转霞，张 梅，李林娟

(延安大学附属医院，陕西延安716000)

糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)最常见的微血管并发症，同时也是进展为终末期肾病(End-stage renal disease，ESRD)的主要原因，并且可以增加心血管事件和心血管事件相关死亡率[1]，是DM并发症中致死率最高的疾病之一。糖尿病肾脏疾病是一个世界性的公共卫生问题，最新数据表明，我国成人2型糖尿病患者DKD患病率为10%～40%[2]。尽管临床工作者及研究人员积极探究DKD的治疗，但经过积极地治疗，仍有患者会迅速进展到ESRD，因此，寻找更多的生物标志物来改善高风险人群的早期分层，以便实施适当的治疗。具有重要的研究价值和临床意义。

生长分化因子-15(Growth Differentiation Factor 15,GDF15)是转化生长因子β(Gransforming Growth Factor β,TGF-β)细胞因子超家族成员之一，与成纤维细胞生长因子21(Fibroblast Growth Factor 21,FGF21)是反映肾脏病理生理不同方面的两个生物标志物。GDF15及FGF21被认为是炎症和氧化应激的标志物，这两个生物标志物参数是肾功能下降的危险标志物[3]。因此，本研究的目的是评估这两个生物标志物联合或单独使用与2型糖尿病患者肾功能下降的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017年2月至2019年2月在延安大学附属医院综合内科门诊或住院治疗2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者120名，年龄≥18岁，均符合1999年世界卫生组织2型糖尿病诊断标准；其中76名男性(57.76±13.39)和54名女性(60.23±10.21)。根据尿液微量白蛋白/肌酐比值(uACR)结果，分为T2DM组(n=80)、早期糖尿病肾脏疾(early diabetic kidney disease,EDKD)组(n=40)。DKD的诊断参考尿液微量白蛋白/肌酐(Urinary albumin/creatinineratio，UACR)，uACR<30 mg/g为正常白蛋白尿，uAER 30～300 mg/g为微量白蛋白尿，uAER≥300 mg/g为大量蛋白尿。患者如果出现微量蛋白尿(uAER 30～300 mg/g)则被定义为EDKD。及同期我院体检的年龄、性别均衡可比的健康者为对照组(n=50)上述研究项目获得我院伦理研究委员会许可，每一例研究对象均于研究前在知情同意书上签字确认。排除标准：①未治疗或治疗中的甲亢；②孕妇和哺乳期妇女；③糖尿病急性并发症；④合并严重感染，外伤，严重营养不良；⑤合并严重心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者；⑥血液疾病患者或自身免疫性疾病患者；⑦神经或精神疾病患者；⑧近期使用过可对肾脏造成损伤的药物及病例资料不完整的患者。

1.2 研究方法

记录所有入选者的年龄、性别、病程、测定身高、体重、收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、舒张压(Diastolic blood pressure,DBP)、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HLD-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、肌酐(Creatinine,CRE)、尿酸(Uric acid,UA)、血β2微球蛋白 (β2 macroglobulin,β2MG)、尿液微量白蛋白/肌酐比值(uACR) ，计算体重指数(Body mass index,BMI)：BMI=体重/身高2(kg/m2)；HbA1c Bio.Radlo糖化血红蛋白分析仪，采用高压液相法测定；FPG、TG、HLD-C、LDL—C、CRE、UA、β2MG，均采用德国西门子ADVIA2400型全自动生化分析仪，常用酶法测定；uACR Beckman Coulter Immage800，采用免疫比浊法。此外，FGF21及CDF15水平过ELISA法对血清内进行测定。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 各组间一般资料及临床生化指标比较

EDKD组血清FGF21，GDF15，SBP，DBP，FPG，HbA1c，uACR，β2MG和CRE水平均高于T2DM组及NC组(P<0.05)，糖尿病病程高于T2DM组(P<0.05)。T2DM组血清FGF21，GDF15，FPG，HbA1c，uACR和CRE均高于NC组(P<0.05，见表1)。

2.2 FGF21、GDF15与其他变量的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，FGF21与糖尿病病程、SBP、DBP、FPG、HbA1c、uACR、β2MG呈正相关(r=0.306、0.203、0.513、0.613、0.513、0.539、0.234，P<0.05)。GDF15与病程、FPG、HbA1c、uACR、CRE、β2MG呈正相关(r=0.332、0.417、0.539、0.439、0.433、0.234，P<0.05，见表2)。

表1 各组一般资料及临床生化指标比较

表2 FGF21、GDF15与其他变量的Pearson相关性分析

2.3 DKD的独立危险因素分析

以是否为EDKD因变量，以糖尿病病程、SBP、DBP、FPG、HbA1c、uACR、CRE、β2MG、FGF21及GDF15为自变量，行二分类Logistic回归分析，结果显示，病程、uACR、FGF21及GDF15是EDKD的危险因素(见表3)。

表3 多因素logistic回归分析早期糖尿病肾病的影响因素

3 讨论

DKD是ESRD的主要原因，是DM并发症中致死率最高的疾病之一。寻找更多的生物标志物用于早期筛查DKD和鉴别高危人群并改善其早期分层，以便实施适当的干预，改善2型糖尿病患者的远期预后，提高生活质量，降低医疗支出均有重要意义。

GDF15是TGF-β细胞因子超家族成员之一，在各种组织、细胞和器官中表达，以p53蛋白为直接分子靶点，由组织损伤、缺氧和促炎细胞因子反应诱导，参与能量代谢调控，促进脂肪分解，改善胰岛素抵抗[4]。研究表明，在Ⅱ型糖尿病患者不同程度的肾脏功能障碍中，较高的GDF15水平是糖尿病肾病的独立危险标志物。GDF15可能是糖尿病肾脏疾病个体风险分层的有价值的标志物，以促进高危患者早期干预，预防或延缓肾病的进展[5]。FGF21是内分泌成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor,FGFs)亚家族，主要在肝脏内表达，可抑制炎症、氧化应激及纤维化，参与葡萄糖和脂质代谢、改善胰岛素抵抗。我们前期研究发现，DKD组血清FGF21明显高T2DM组，血清FGF21与DKD的发病密切相关[6]。

本研究表明，EDKD组患者血清GDF15、FGF21水平均高于T2DM组及NC组。Pearson相关分析显示，FGF21与糖尿病病程、SBP、DBP、FPG、HbA1c、uACR、β2MG呈正相关；GDF15与病程、FPG、HbA1c、uACR、CRE、β2MG呈正相关。Logistic回归分析显示，病程、uACR、FGF21及GDF15是EDKD的危险因素，与研究[7]结果一致，提示血清GDF15、FGF21与DKD发病相关。其中一项前瞻性研究显示，在肾功能正常且无已知心脏病的微量白蛋白尿T2DM患者中，较高水平的GDF15预示着肾功能下降、心血管事件和全因死亡率下降，且在调整了传统危险因素后，对肾功能下降和全因死亡率的预测仍然存在[8]。预示着GDF15在EDKD诊断、危险分层的重要性，其联合FGF21是否对DKD的诊断及危险分层提供帮助，还需要进一步研究来提供更多的证据。

本研究存在以下不足：①未将患者血清GDF15、FGF21进行分层研究；②未根据eGFR分组，以观察血清GDF15、FGF21与EDKD的相关性；③多为住院患者，血糖控制不佳，病史相对较长。今后应考虑扩大样本量，纳入大量蛋白尿患者，对血清GDF15、FGF21水平与糖尿病微血管病变间DKD的发病与进展进行探讨。