中成药金花清感颗粒研究进展

薛阳

近年来,季节性流感发病率逐年增加,2009 年全球甲型流感病毒(influenza A virus)H1N1 亚型首先在墨西哥和美国爆发,短短几个月就造成全球大流行,影响患者的生命安全,严重威胁国民健康和社会稳定。因其由人、猪和禽类3 种来源的流感病毒基因片段组成,为新型病毒,易感性强,所有年龄组均可感染,尤其免疫能力减弱的人群更易感染。甲型流感病毒主要有两种传播途径,一种是通过气溶胶,另一种是通过飞沫［1］。部分患者可迅速引发肺炎,进而引起呼吸衰竭、多器官功能衰竭,最终导致死亡［2］。北京市政府针对此情况启动紧急科技攻关项目［3］,依靠中医学在流感防治中的丰富经验,金花清感颗粒被研制成功,证实在预防和治疗流感方面具有独特疗效,被纳入2018 版《流行性感冒诊疗方案》。本文将从四个方面来介绍金花清感颗粒,分别是药物来源、抗病毒的可能机制、抗甲型流感病毒的研究进展、和用药安全性,希望可以为临床用药提供帮助。

1 金花清感颗粒来源

《黄帝内经》认为五疫分为木疫、火疫、土疫、金疫、水疫,虽然五疫名称不同,但发病机理相似,都容易互相感染,感染人群广泛,传染性强,也经常以“温疫”作为病名。甲型流感就属于“温疫”范畴,有热邪伤及肺卫和湿邪伤及脾胃的表现［4］,风热疫毒犯肺为其病因病机核心,因此也有人认为它属于“肺疫”。疾病的发展完全遵循卫气营血的传变规律,起初风热从口鼻侵入肺,使得肺宣降功能有所损伤；接着热邪影响气分,使得肺气郁闭,损耗气进而伤及津液；最后气分邪热影响营分,毒热内陷,正气衰败,最终造成病情危重。首发症状以感冒症状为主,常见发热、咳嗽等,危重症患者可以迅速引发肺炎,以及肝肾、循环等器官衰竭。金花清感颗粒主要功效为疏风宣泄、清热解毒；治疗外感时邪引起的发热恶寒轻或不恶寒、咽红咽痛,咳嗽或咳而有痰等临床证候。它由金银花、石膏、麻黄(蜜炙)、青蒿、黄芩、知母、连翘、浙贝母、牛蒡子、苦杏仁、薄荷、甘草组成。金花清感颗粒为中药方剂麻杏石甘汤和银翘散加减,麻杏石甘汤为治疗肺炎的主要方证,出自《伤寒论》,是治疗温病的经典方,全方药用四味,分别为麻黄、杏仁、石膏、甘草,其主要功效为辛凉宣泄、清肺平喘；银翘散主要功效为辛凉透表、清热解毒。有研究表明金花清感颗粒不但在缩短退热时间和改善流感主要症状方面有明显作用［5］,还在降低患者的血清各细胞因子水平方面有显著功效,并且能够大大提高机体的免疫功能［6］。

2 抗病毒可能机制

流感病毒感染可通过损伤肺间质,破坏肺泡而引起肺炎,在这一过程中细胞因子发挥重要作用［7］。首先病毒在细胞因子的诱导作用下激活粒细胞和内皮细胞,接着调节粘附分子的合成及其在细胞表面的表达,引发炎症反应。例如：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是来源于巨噬细胞的基因多显性细胞因子,它的水平升高［8］,可使血液循环中存在由内皮细胞、单核细胞刺激分泌而产生白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)［9］,诱导中性粒细胞吞噬和杀伤病原体,启动炎性反应,造成器官的损害。甲型流感病毒 H1N1 可诱导多种细胞凋亡,细胞凋亡可以造成慢性肾病、肝损伤、心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等危及生命的重要病症［10］。例如：由于肺毛细血管内皮细胞的凋亡及肺泡上皮细胞的凋亡,使得肺泡毛细血管屏障结构被破坏,最终导致肺炎和ARDS；足细胞的凋亡与肾小球硬化、蛋白尿的发生以及肾脏纤维化都有关联［11,12］；心力衰竭和肝脏损伤也与细胞凋亡失调息息相关［13,14］。中药一般有两种抗病毒的途径：一种是清热解毒类中药,可以直接抑制病毒；另一种是间接发挥抗病毒作用,主要通过调节机体免疫功能或抑制病毒介导的炎症反应［15］。金花清感颗粒能通过以上两种途径发挥作用,对于治疗甲型流感病毒有很好的效果。临床对金花清感的作用机制还在不断研究中,从药物组成和有效成分以及分子层面研究中,对其抗病毒机制有一些收获。

2.1药物组成方面 麻杏石甘汤作为金花清感颗粒的组成部分,清宣降化四法俱备,共奏辛凉宣泄、清肺平喘、化痰行水之功。张薇等［16］、卢芳国等［17］针对其所做的体外研究发现,它能通过多种方式发挥抗流感病毒作用,例如影响病毒的吸附,甚至直接杀伤病毒,减少宿主细胞的凋亡等方式；还发现与治疗给药相比较,麻杏石甘汤作为预防给药的效果更优。麻杏石甘汤不但在体内外有直接抗病毒作用,而且还能够调节细胞因子的蛋白表达水平,保护免疫器官［18］,降低感染引起全身炎症反应综合征的患者血液中TNF-α、IL-6、IL-1 和血清C 反应蛋白(CRP)等炎症因子的浓度［19］。有实验表明该方剂可以调节免疫应答以及相关通路其中的Toll 样受体(TLR)的表达与受体的活化水平［20］,在抑制流感病毒增殖方面也有功效。金银花属于寒性药物,能够清热解毒、疏散风热,常用于暑热、泻痢、肺痈等疾病的治疗,尤其对流感病毒、疱疹病毒等具有明显的抑制作用。金银花中的金银花多糖,有免疫调节、促进和抑制炎症反应的作用,对流感病毒感染起到防治作用［21］。木犀草素作为金银花的有效成分,对登革病毒、流感病毒等具有抑制作用,在感染的早期使用,可以发挥干扰病毒的复制作用［22］。黄芩味苦、性寒,具有清热燥湿、泻火解毒等功效；郑勇凤等［23］研究证明它在体内外实验中都具有抗流感病毒的作用,黄芩苷作为有效成分,可减轻支气管的炎性细胞浸润,抑制重症急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒主蛋白酶［24］。甘草具有清热解毒、祛痰止咳等功效,对肺炎所造成的损伤具有保护作用。甘草酸可以抑制Cav-1/NF-KB 信号通路的激活,降低急性肺损伤中单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-1β、环氧化酶-2(COX-2)、高迁移率族蛋白B(HMGB1)蛋白表达［25］。临床研究显示,经静脉注射甘草酸二铵治疗急性肺损伤患者,其体内TNF-α 表达被抑制,进而促进抗炎因子IL-10 分泌,减轻由于过度免疫激化导致的肺部组织损伤,并降低了病死率［26］。麻黄味微苦,辛温,具有发汗解表、宣肺平喘、利水退肿等功效；生石膏味辛、甘,性寒,善清泄肺胃之火以生津。麻黄、石膏相制为用,辛温与辛寒,既能宣肺,又能清泄肺胃之热,且能生津止渴、顾护正气。麻黄与杏仁开宣肺气,能够解除肺中郁热,驱邪达表,使人热退身凉。

2.2分子水平及有效成分 从分子水平上研究金花清感颗粒主要有效成分,其中木犀草素、汉黄芩素、山奈酚、柚皮素、豆甾醇、槲皮素、β-谷甾醇、异鼠李素、光甘草定、黄芩新素、连翘苷、牛蒡子苷、甘草素以及薄荷中的醉鱼草苷等,大部分化合物均具有抗病毒、抗炎和调节免疫的作用［27-30］。例如：槲皮素就因其对流感病毒的血凝素蛋白存在较高的亲和力,而能够抑制病毒引起的溶血反应,所以对多种流感病毒(H1N1、H3N2)具有抑制作用［22］。

3 抗甲型H1N1 流感病毒研究进展

甲型H1N1 流感病毒是球状,有包膜的单股负链RNA 病毒,它由8 个独立的片段组成。甲型流感病毒亚型的分型是依据在包膜上的红细胞血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同组合而分的,流感流行的主要原因也是由HA 和NA 的变异引起的。在人群免疫影响下引起的抗原漂移不产生新亚型,多引起中小型的流感流行,若引起抗原转换,则可产生新亚型,可引起世界大流行。新病毒一般是由于两个或更多流感病毒共同感染同一宿主,造成基因重构所产生的。由于RNA病毒其含有多个节段,复制过程中基因易重新排列,容易发生变异,导致流感病毒的致病性和抗原性也发生相应的变化。流感病毒被认为来源于鸟类,是由于禽流感病毒在复制过程中发生了改变病毒表面蛋白的构型的突变,使其无法被人体免疫系统识别,而具备直接感染人类的能力。例如甲型流感病毒就是由人、猪和禽类3 种来源的流感病毒基因片段组成。与普通季节性流感相比较,甲型H1N1 流感也以流感样症状为主,多为轻症,最常见的症状为发热和咳嗽,偶有腹泻情况、极少数人会有恶心和呕吐症状［31］。但也有部分病例进展迅速,出现病毒性肺炎,呼吸衰竭、多器官功能损伤,甚至衰竭,最终导致死亡。最常见的影像学表现为肺内弥漫性分布或多发的斑片状磨玻璃影,伴或不伴肺实变。

金花清感颗粒可以调节流感患者免疫功能,对流感风热犯肺证有很好疗效；降低流感患者的CRP、干扰素-γ(IFN-γ)水平［6］。山奈酚的抗氧化和抗炎效果非常好,它是金花清感颗粒的核心化合物［25］,发挥主要作用。连翘是金花清感颗粒的重要组成成分,贯叶连翘提取物能抑制甲型H1N1 流感病毒与 MDCK 细胞的吸附、融合,有动物实验表明它可以降低流感病毒感染的小鼠死亡率,延长其生存时间,显著改善其肺炎的症状,而且体外实验也表明,它对降低甲型H1N1流感病毒的活性有显著作用［32］。

在甲型H1N1 流感的治疗中,多项临床研究,证实了金花清感颗粒的疗效。有研究对金花清感颗粒组方进行中药有效性筛选,在动物模型体内实验中证实,金花清感颗粒能改善发热症状、使得病变程度有所减轻、降低动物死亡率、提高中医证候疗效的显效率及痊愈率［3］。贺辉［33］对风热闭肺型肺炎喘嗽患儿的研究,应用麻杏石甘汤以及银翘散加减治疗组的效果明显好于常规西医治疗结果,而金花清感颗粒正是由麻杏石甘汤和银翘散加减而得来的。

4 用药安全性

金花清感颗粒中含有贝母和甘草,这两种药材均属于中药“十八反”配伍禁忌,其中乌头类不能与贝母同服；海藻、大戟、芫花、甘遂不能与甘草同服；其中的麻黄成分,有升压作用,应特别注意高血压患者血压和心率的变化。金花清感颗粒的主要不良反应为胃肠道反应,常有胃部不适、烧心、恶心呕吐、腹泻等症状；偶见停药后肝功能异常,心悸或皮疹。方中药物如黄芩、知母性味苦寒,容易伤脾胃,因此可能出现腹泻症状。针对腹泻这个不良反应,需要辨证看待。李国勤等［5］的研究显示,金花清感颗粒在治疗患有风热犯肺型流行性感冒的患者时,当服用量偏大,服用时间偏长时,腹泻等不良反应的发生几率增加。但从中医的藏象学角度上,认为肺与大肠相表里,金花清感颗粒能够通过泻下,使得肺部毒素从人体肠道中排出,进而使肺炎病症得到减轻。

5 讨论

从SARS 到甲型流感病毒再到新冠肺炎的防疫中,都有中医药的参与,传染病的爆发推动着中医药的发展。有研究表明,中医药流感病毒抗病毒最佳给药时间是发病后3 d 内给药［34］,而且中医药早介入,可以降低并发症的发生几率,并且可以很大程度上避免抗生素的滥用。2020 年3 月31 日国家药品监督管理局发布公告,为满足需要,将金花清感颗粒由处方药转换为甲类非处方药,这说明它是一种有效又相对安全的药物。金花清感的成功,为中药的发展指明了方向。传统的中药研究中普遍存在的问题有作用靶点不明确,质控技术落后,提取有效物质时经常忽视生物体内环境,例如肠道菌群、酶等所发挥的作用,进而错失真正的效应成分［35］。这些问题可以通过大数据、计算机模拟、网络药理学等先进技术和手段,通过多学科交叉联系,为更全面地揭示中药作用机制开拓新思路。中医药文华博大精深,几千年的经验积累,需要进一步挖掘其精髓,从而更好的为人类服务。