原发性胃淋巴上皮瘤样癌的临床诊治进展

张 锐 夏利刚

1.暨南大学第二临床医学院，广东深圳 518020；2.深圳市人民医院胃肠外科，广东深圳 518020

1 流行病学特征

原发性胃淋巴上皮瘤样癌（lymphoepitheliomalikecarcinoma，LELC）的流行病学统计在不同的研究报道中有所差异，占胃癌的1%～7%[1]。在世界范围内，东亚地区报道的病例数最多[1]，而我国北方胃LELC的发病率可能高于南方[2]。与普通型胃癌一样，胃LELC好发于老年人，平均发病年龄为58.2岁[1]，男性发病率高于女性，美国国立卫生肿瘤所统计EB病毒（EBV）阳性胃癌中男性占71%[3]。近年来，部分研究显示胃淋巴上皮瘤样癌中的男性患者较普通型胃癌占比略高[1]，但差异无统计学意义。除了恶性肿瘤常见的致病因素外，自1990年Burke等[4]首次在胃LELC中检测到EBV，EBV感染与胃LELC发病的密切关系已得到了国内外多项研究的证实，胃LELC的EBV阳性率显著高于其他类型的胃恶性肿瘤[5]，约占80%以上[6]，其属于EB病毒相关性胃癌（Epstein-Barr virus-related gastric cancer，EBVaGC）中的一种。但EBV的具体致病机制尚未明确。同时既往有报道提示少部分胃LELC还与微卫星不稳定（MSI）有关[7]。

2 胃LELC的临床诊断

2.1 症状与体征

既往相关文献描述，胃LELC的临床症状和体征与常见的胃腺癌相比无特异性表现，仍主要以间断上腹痛、上腹部不适、体重减轻、黑便、呕血等表现而就诊发现[8-9]。同时，与EBV有关的其他疾病也在部分胃LELC患者中被发现。

2.2 相关辅助检查

血清生化：无文献指出胃LELC与其他类型胃癌在肿瘤标志物、胃蛋白酶原等相关指标中有统计学差异。值得注意的是有研究指出胃LELC的幽门螺杆菌（Hp）感染率可能较常见的胃腺癌低[5]。这可能提示胃LELC中血清Hp抗体的阳性率更低，但有无鉴别诊断的意义尚需更多的研究。

电子计算机断层扫描（CT）：CT检查是诊断胃部肿瘤的常规检查方法。胃LELC在增强CT中的表现与胃癌相似，主要表现为局灶性黏膜增厚，正常的胃壁连续性中断，以及纵横比较大的肿物形成[10-12]。因此，仅靠CT很难将胃LELC与常见的胃腺癌、间质瘤、淋巴瘤等进行鉴别。但CT检查可评估肿瘤的大小、位置、浸润的范围和深度以及初步评估肿瘤的良恶性质，为临床医师拟定下一步诊疗方案提供重要依据。

胃镜：胃镜是诊断上消化道疾病的重要手段，但目前尚无文献专门报道胃LELC和普通胃腺癌在胃镜检查中有鉴别价值的异同点。一项包含757名胃LELC患者和14 926名非胃LELC患者的meta分析研究提示，相较于胃腺癌，胃LELC更常见于胃近端的1/3内[1]，胃窦部偶发。综合既往部分相关病例报告中对胃镜检查的描述，胃LELC与普通型胃腺癌在胃镜检查中的大体外观相似，常表现为黏膜隆起性病变、表面凹凸不平的溃疡伴出血征象。超声内镜可见病灶处胃壁增厚，层状结构破坏[9，12-17]。目前仅靠胃镜检查即直接诊断胃LELC的病例尚无报道。胃镜检查的主要价值在于可予多点取活检行病理学检查以进一步明确诊断，以及通过超声内镜评估肿瘤的浸润深度。

病理及免疫组织化学检查：由于在临床和影像学表现尚缺乏特异性，组织病理学检查仍是诊断胃LELC的金标准。镜下胃LELC的组织病理学主要表现为呈卵圆形或多角形的肿瘤细胞排列成发育不良的腺腔、条索或单个散在、巢状分布，核空泡状，核仁明显，核分裂象多少不一，间质有大量淋巴细胞浸润，部分可见淋巴滤泡形成，肿瘤间质中有大量淋巴细胞浸润是胃LELC最突出的组织学特征[18]。胃LELC免疫组化结果中多数上皮性标志物阳性，如CK、CKL、EMA，间质淋巴细胞以CD3、CD8阳性的T淋巴细胞为主，少数为B淋巴细胞[19]。近年来研究显示EBV阳性的胃LELC其细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）阳性表达率高于常见的胃腺癌[5]，这不仅有利于诊断，也为后续的免疫治疗和靶向治疗提供依据。

EBV的检查：EBV与胃淋巴上皮瘤样癌的关系密切，约80%以上的胃LELC为EBV阳性[6]。同时，一项包含1328例我国胃癌患者的研究提示，约有4.1%[20]的胃癌患者其EBV阳性。因此对病理标本行EBV的检测对该疾病的诊断具有重要意义[21]。检查方法主要包括原位杂交检测EBER、免疫组化检测EBV相关蛋白、PCR检测EBV DNA等。目前以原位杂交方法应用最广泛。

2.3 鉴别诊断

胃LELC较为罕见，且与常见的胃腺癌在临床表现中无明显差异。确诊该病以及与其他疾病相鉴别仍有赖于病理学检查。主要与以下疾病相鉴别：①神经内分泌肿瘤：可见癌细胞围绕小血管排列成假菊形团样结构，免疫组化标志物CgA、Syn、CD56阳性。②伴有炎症反应的胃腺癌：肿瘤细胞多呈管状、乳头状、筛状或实性结构，间质纤维化及组织增生反应明显，以中性粒细胞浸润为主。③胃淋巴瘤：包括霍奇金淋巴瘤（HL）等，均可有分化程度不等的淋巴细胞浸润，其免疫组化具有不同特点可予鉴别。④恶性黑色素瘤：常为转移性，免疫组化特异性标志物阳性，如S-100蛋白、HMB 45、酪氨酸酶和MITF。

3 治疗

由于胃LELC发病率低，既往报道的病例中，无专门针对该亚型的特殊治疗方案报道，而主要参考常规的胃癌治疗方案，包括外科手术、内镜下治疗、放化疗、免疫及靶向治疗。

3.1 外科手术

目前胃癌诊疗指南中的TNM分期系统仍用于胃LELC分期，在既往对该病的报道中[9，13-17]，它的手术方式主要包括胃癌根治术和胃部分切除术，其中无特别指出它与其他胃癌手术方式的不同点。对于Ⅰ或Ⅱ期的早期肿瘤患者，外科手术切除是其主要治疗手段[22]，且治疗效果较为确切。与其他胃癌一样，须保证足够的切缘以保证R0切除，切除范围依据肿瘤部位和患者一般情况决定，包括近端胃癌根治术、远端胃癌根治术及全胃切除的根治术。中国临床肿瘤学会（CSCO）在原发性胃癌的诊疗指南中提出，对于cT2-4和cT1N+潜在可切除的胃癌，D2淋巴结清扫比D1淋巴结清扫有更低的局部复发风险和胃癌相关病死率，因此推荐对分期合适的患者常规行淋巴结清扫。同时，也有研究指出早期胃LELC的淋巴结转移较常见的胃腺癌少见[23-24]，但目前暂无研究者指出早期胃LELC的根治性手术是否可不清扫淋巴结，以及在胃LELC的根治性术中根据胃切除的类型行D2淋巴结的清扫是否有益。对于无法手术的进展期胃癌患者，经新辅助化疗后，需及时评估病灶退缩情况，争取手术完整切除，以达到最佳治疗效果，必要时行姑息性切除仍可改善患者术后生存时间及生活质量[25]。

3.2 内镜下治疗

由于内镜下治疗具有创伤小、恢复快等优点，它已经成为了合并淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）可能性较低的早期胃癌的一种局部治疗方式[26]。国内外已有多个采用内镜治疗早期胃LELC的病例报告。2017年韩国Shin等[27]的一项回顾性研究认为，早期胃LELC具有独特的临床病理特征，LNM率非常低。这使得内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）成为了一种可被考虑的治疗方式，特别是对那些有严重并发症、难以耐受手术的患者。2019年日本研究者Kobayashi等[28]收集的11例EBV阳性的胃黏膜下癌病例在整个随访期间，没有报告局部复发或远处转移。因此，他们认为对于病灶局限于黏膜及黏膜下层、浸润深度＜1 mm、病灶＜2 cm、分化良好的早期胃LELC，ESD是一种安全有效的治疗手段。

3.3 放化疗

新辅助化疗对胃癌的积极治疗作用已得到了英国MAGIC试验和法国FNLCC ACCORD 07 FFCD 9703试验等大型临床随机对照试验的初步验证并获得了大部分学者的支持，新辅助化疗可有效缩小病灶以争取手术的完整切除，从而获得更佳的预后。但目前尚无专门针对胃LELC亚型且形成统一共识的新辅助或辅助放化疗方案，也无文献专门报道胃LELC的放化疗效果与常规胃癌的异同。据国外的一项研究[29]指出，无论采用哪种化疗方案，经手术根治性切除且接受标准辅助化疗的胃癌患者，没有发现EBV阳性与EBV阴性患者的无病生存期（Disease Free Survival，DFS）具有显著不同，这可能提示了目前针对常规胃癌的化疗方式用于胃LELC亚型的治疗并没有明显缺陷。既往病例报告中，有患者[17]术后采用替吉奥、奥沙利铂的化疗方案，其随访4个月患者恢复良好，还有患者[13]使用5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙的化疗方案，其随访1年无复发和转移。对于晚期胃癌，Pikula等[25]的一项研究指出5-FU/亚叶酸钙联合常规放疗的3年生存率（50%）较单纯行手术治疗（41%）有所改善，因此对于晚期胃LELC患者，术后行辅助放化疗有可能获益。但也有研究指出，进展期胃LELC术后行辅助放化疗未明显改善其临床预后[22]。

3.4 免疫及靶向治疗

近年来，越来越多的研究证实胃LELC的PD-L1阳性表达率较非胃LELC更高[1]。因此免疫治疗可能更适用于治疗此亚型胃癌[30-34]。PD-L1/PD1是一对免疫共刺激因子，PD-L1/PD1信号通路的激活促使肿瘤细胞逃避机体免疫系统的监视和杀伤，导致肿瘤的发生与发展。一项研究显示在实验室条件中，高表达PD-L1的EBVaGC细胞系可抑制周围T细胞的增殖[31]。这为免疫检查点抑制剂如pembrolizumab、nivolumab运用于该疾病的治疗提供了可能性，具有广阔的应用前景[32]。有关的临床研究正在进行，日本Kubota等[33]开展的一项针对PD-L1阳性EBVaGC的免疫治疗研究提示：经抗PD1治疗，33%的进展期EBVa GC亚型患者的无进展生存时间（PFS）得到改善，但仍需进一步研究验证。除此之外，部分研究提示EBV阳性的胃淋巴上皮瘤样癌患者PI3K/AKT通路的突变率较高（25.9%）[5]，因此针对该通路的靶向药物可能对该类患者也有应用价值。

4 预后

目前大部分研究认为原发性胃LELC的预后比常见的胃腺癌好。这可能与胃LELC常伴有大量淋巴细胞浸润和反应性淋巴滤泡形成有关，其独特的免疫微环境有利于刺激机体的免疫应答，从而在一定程度上限制肿瘤的发展[18]。一项包含1248例各类型胃癌的预后对比研究显示，EBV相关的淋巴上皮瘤样癌的预后最好[21]。同时另一项meta分析也提示与非胃LELC相比，胃LELC中pT1/T2的占比更高，表现为更少的LNM和神经血管的侵犯，胃LELC患者比非胃LELC患者预后较好[1]。而且即使合并LNM，与进展期非胃LELC的患者相比，进展期胃LELC的LNM数量明显更少，生存率更高[5]。

总之，LELC与常见的胃腺癌相比，在流行病学特征、临床诊治方法、病理学表现、预后等方面均有不同的特点，上述特点有助于提高临床医生在工作中对该少见病的认识。由于胃淋巴上皮瘤样癌的发病率低，缺少大数据的深入研究，目前尚未形成统一的认识，有关研究正在逐步推进。