肉毒素在喉科的临床应用

孙晓佳

肉毒杆菌毒素，简称为肉毒素，是由肉毒杆菌产生的重链和轻链通过二硫键连接而成的神经毒性模块蛋白。肉毒素是毒性最强的天然物质之一，也是世界上最毒的蛋白质之一。虽然肉毒素具有致命毒性，但是低剂量的肉毒素在临床上对许多疾病都有效。肉毒杆菌是一种由芽孢形成，革兰氏阳性厌氧杆菌，能产生神经毒素，称为肉毒杆菌毒素[1]。到目前为止，根据毒素的血清学特征，已经鉴定出至少7种不同类型(A、B、C、D、E、F、G)，其中A型和B型是临床上常用的两种亚型[1]。所有的肉毒素都有类似的作用模式，特异性的非竞争性的与胆碱能神经元突触前细胞膜结合。这种毒素通过锌依赖的神经细胞分泌装置蛋白成分的分裂阻止乙酰胆碱的释放，并导致注射体内的肌肉无力。与毒素结合的运动终板发生了不可逆的变化，这种变化在肌电图上是可识别的。然而，肉毒素的作用逐渐消失，因为轴突的生长是通过侧枝和非侧枝发芽来实现的，从而导致神经再生[2]。如今，肉毒素的用途呈指数不断扩大，这更有助于了解其潜在的生理机制，提高其疗效和安全性。本文分析了有关肉毒素在喉科学一些疾病中的应用。

1 喉接触性肉芽肿

喉接触性肉芽肿(Laryngeal Contact Granuloma，LCG)，又称声带突肉芽肿，是一种良性的、外源性的喉部炎症病变，由肉芽组织构成，通常发生在杓状软骨的声带突或者附近[3]。目前根据病因学将该病分为特发性和医源性两大类，其中前者的发病主要与咽喉反流、嗓音滥用有关，后者主要与气管插管有关[4]。

1995年Nasri等[5]首次报道了当保守治疗失败时，使用A型肉毒毒素注射是一种可选择的方法。当肉芽肿巨大，堵塞气道或非手术治疗失败时，可能需要进行喉显微外科手术切除。尽管有多种治疗方法，声带肉芽肿仍有迁延不愈和复发的趋势。在对声带肉芽肿治疗的系统回顾中，Karkos等[6]描述了6种不同治疗方法，复发率为0～87%。多数声带肉芽肿患者术后复发率高，保守治疗时间长，常需要数月时间，多项研究证明肉毒素在治疗肉芽肿方面是安全有效的，Orloff等[7]以10 U肉毒素注射于单侧或者双侧甲杓肌，显示100%(8/8)的成功率。在他们的研究中，每个患者之前均接受过多次手术治疗，证明单纯注射肉毒素也是有效的。Fink等[8]报告了62.5%(5/8)的治愈率，25.0%(2/8)的有效率，12.5%(1/8)的失败，4例患者注射后出现轻微呼吸困难，均在杓间肌注射的肉毒素，每次注射剂量为5～15 U；Yilmaz等[9]在甲杓肌和环杓侧肌注射肉毒素，注射剂量为1.25～2.5 U，其成功率为77.3%(17/22)，且研究对象之前都没有接受过任何治疗。虽然注射肉毒素会出现短暂声音嘶哑，发声困难等不良反应，但是研究表明注射肉毒素仍然是一种安全有效的手段，尤其对于难治性肉芽肿，它使声带轻微麻痹，可以减少反复的声带撞击损伤，让声带有足够的时间愈合，从而降低肉芽肿的生成。在Che-fang[10]的报告中，招募了24例顽固性VPG患者，所有患者经皮肌电图引导下对甲杓肌-环杓侧肌群注射肉毒素，注射剂量为1 U，随访时间为3～23个月，其中21例患者(87.5%)在治疗后1～7个月期间肉芽肿完全消退，随访期间也未发现重大不良反应。

2 痉挛性发声障碍

痉挛性发声障碍(Spasmodic Dysphonia,SD)是一种罕见的功能性发音困难，无器质性障碍或发音器官瘫痪。是一种以声带运动痉挛为特征的局灶性肌张力障碍，其特点是喉内肌不自主的间歇性痉挛[11]。根据所涉及肌肉类型，SD可分为三类：内收型、外展型和混合型。大约80%的痉挛性发声障碍患者都是内收型痉挛性发生障碍(AdSD)，在这种情况下，声带的过度内收通常会导致声音沙哑，在发声过程中出现不自觉的中断和颤抖。在外展型SD中，发声时喉内展肌痉挛会打开声带，导致间歇气息音或失音。混合SD表现出两种声音特性，并且是特别罕见的。无论是哪种SD类型，患者都很难进行顺畅交谈，严重影响工作和社交[12]。这种慢性的声音障碍是最难治疗的喉部病变之一。

Blitzer等[13]发现注射肉毒素对90%以上的AdSD的患者有效，通常注射双侧甲杓肌。这种治疗方法通常称为金标准，已有30多年的历史。Mor等研究1 400例痉挛性发声障碍患者，其中8例患者A型肉毒毒素治疗无效，4例患者中断治疗一段时间后再行A型肉毒毒素声带注射仍有效[14]；何双八等对18例喉内镜、嗓音学检查后诊断为痉挛性发声障碍的患者，神经肌电图监测下经皮注射A型肉毒毒素，根据痉挛部位注射剂量为0.1～1.0 U，注射频率为每月1次，结果证明方法有效[15]。AdSD患者需要反复注射肉毒素，以维持治疗效果。目前，A型肉毒毒素声带注射被认为是治疗痉挛性发声障碍的最佳方法。Marchese的数据证实了肉毒素对改善患有AdSD患者的嗓音质量的有效性，所有患者(32例)均接受肌电图引导下经皮注射双侧声带平均5次，其最佳注射的剂量平均为(3.64±0.23)U，最后肉毒素的疗效在多次治疗后并没有明显变化，其注射剂量受反应时间及AdSD严重程度影响[16]。虽然肉毒素的使用被认为是安全的，但也有轻微的不良反应，包括短暂呼吸性低音、声音嘶哑、吞咽困难、误吸及注射位置疼痛等。这可能与医师经验、患者的个体反应以及患者是否初次注射有关，另外合适的给药剂量以及给药频率也关系到肉毒素能否达到最佳的治疗效果以及发生最少的不良反应。

3 环咽肌失弛缓症

环咽肌失弛缓症(Cricopharyngeal Achalasia,CPA)是指在吞咽过程中，由于环咽肌在吞咽阶段不能得到放松，而导致吞咽困难和障碍[17]。环咽肌功能障碍对患者吞咽的影响是有据可查的，吞咽机制非常复杂，但一个关键的步骤依赖于环咽肌的松弛，以促进食物通过食道上括约肌进入颈段食管。吞咽困难是环咽肌失弛缓症最典型的症状。虽然有特定的神经系统疾病与环咽肌失弛缓症有关，但许多患者是特发性的。它是食道上括约肌松弛失败的继发性疾病，可以通过放射造影诊断，标准的治疗方法包括环咽肌切开术和食管入口扩张术等，然而颈外径路环咽肌切开术中喉返神经损伤是一个公认的风险[18]。

将肉毒素注射到环咽肌，最早是1994年由Schneider等[19]提出，在7例患者中有5例以注射肉毒素替代环咽肌切开术，已被证实可以暂时缓解症状。2013年由Kelly等[20]统计分析的环咽肌注射肉毒素的研究报道中，大部分是短期随访的病例，成功率为43%～100%。Kelly等[20]还报道49例患者中，65%注射成功，无严重的并发症或死亡；Huai等[21]对17例吞咽困难患者，采用CT引导下将A型肉毒毒素注射环咽肌3个不同点，其总剂量为75 U(成人)，45 U(儿童)，结果发现15例患者(88.2%)有明显改善，2例患者(11.8%)没有改善。对于儿童来说，注射肉毒素治疗可能比手术治疗更可取。Scholes等[22]对6例CPA接受肉毒素注射(平均剂量为5.6 U/kg)治疗的儿童进行了回顾性研究，其中4例患儿在注射1～2次后症状完全消失。Barnes等[23]还对3名环咽肌失弛缓患儿进行回顾性研究，他们接受了2～3次环咽肌肉毒素注射平均剂量为23.4 U(或3.1 U/kg),注射之间的平均间隔为三个月，所有患者症状均有所改善，并去除了鼻饲管，并在平均22.1个月的随访中均得到缓解。这些数据的局限性包括需要长期随访和更大的样本量，然而，这些数据成功地证明了肉毒素可以缓解小儿CPA的症状。

使用肉毒素治疗环咽肌失弛缓可暂时缓解。然而，需要反复注射长期降低环咽肌张力。注射肉毒素治疗环咽肌失弛缓症也存在一定的风险，最常见的并发症是术后误吸。但与经颈侧环咽肌切开术相比，肉毒素注射的优点是总体风险较低，可在局部麻醉下进行，并发症极少，并可将其用作诊断工作，尤其在儿童患者中，可能是更合适的选择。

4 声带麻痹

声带麻痹是指一侧或者双侧声带运动活动受限。双侧声带麻痹的特点是由于声门水平上气道的狭窄而导致吸气困难[24]。双侧声带麻痹最常见的病因是颈部、甲状腺或胸部手术过程中医源性损伤，这可能导致气道损伤和呼吸窘迫。双侧声带麻痹干预的主要目的是缓解患者的呼吸困难，改善通气功能。

喉内注射肉毒素可以缓解双侧声带麻痹导致的呼吸困难。Marie等[25]首次描述了1例双侧内收肌注射肉毒素治疗双侧声带麻痹的病例，注射后患者的通气功能有所改善。然而，使用肉毒素注射治疗双侧声带麻痹的气道症状在临床中很少有文献记载。Andrade等[26]报道了1例患有双侧声带麻痹的患者，在注射10 U的肉毒素到左侧甲杓肌-环杓侧肌时反应良好，注射后虽有轻微的气息性发音障碍，但不影响社会交往和交流，最主要的是缓解了呼吸困难症状，作用大约能维持30 d。Ptok等[27]报道1例双侧声带麻痹患者，经证实在喉内肌注射肉毒素后呼吸困难缓解2年，但伴随呼吸性低音的不良反应。Ekbom等[28]文献报道11例双侧声带麻痹患者在重复向双侧甲杓肌注射肉毒素，平均剂量为2.5 U，平均症状缓解3个月。Daniel报道了6例儿童先天性双侧声带麻痹患者在环甲肌注射肉毒素，剂量是4～10 U，气道通畅持续改善。Michael的一项关于3例成功应用双侧环甲肌注射肉毒素的患者来减轻双侧声带麻痹的气道症状，注射剂量为2.5～3 U，经过3次注射，6个月的随访中都成功有效缓解双侧声带麻痹引起的呼吸困难。在Sahin等[30]报告的24例女性患者的研究报道中，在肌电图引导下双侧环甲肌注射肉毒素，剂量为(18.6±3.1)U，结果表明通过肉毒素的注射所有的患者均缓解由于声带麻痹引起的气道症状。虽然临床案例报道较少，但是这确实为治疗一些双侧声带麻痹的患者提供了另一种可能的选择。其中，注射肉毒素最明显的不良反应是注射后1周内短暂的吞咽困难，术后发音呈气息音，咽喉发痒及进食流质时误吸。因此，在选择使用肉毒素治疗时，最理想的治疗目标取决于其治疗作用和不良反应之间的平衡。

综上所述，肉毒素已经在临床上应用于一些喉科疾病，并取得了良好的效果，其优点是方便快捷，无明显毒副反应，疗效稳定，然而不同的注射剂量，注射部位和给药频率会对其治疗效果产生不同的影响，这就需要研究者进一步的探索和积累经验。因此，长期随访和更大样本量的临床研究做支持才能更科学使用肉毒素，使其在喉科的应用更加规范化。