临床药师参与1例成人斯蒂尔病患者抗感染治疗的药学监护实践

佟晓娜，李海峰，孙 聪，刘蓉春（.云南省第三人民医院药剂科，云南 昆明 6500；.云南省第三人民医院呼吸内科，云南昆明 6500）

成人斯蒂尔病（adult onset Still's disease，AOSD）是以发热、关节痛和（或）关节炎、皮疹、中性粒细胞增多为临床特征的疾病。由于此病本身呈现出典型的弛张热（体温常达39 ℃以上），同时伴有周围血白细胞总数及中性粒细胞的增高，肝功能受损等系统受累，所以此病经常被误诊为感染性疾病[1-2]。该病为罕见病，相关临床资料较少。临床药师通过参与1例AOSD伴感染患者的抗感染治疗过程，探讨此类患者的药学监护及药学服务，现报道如下。

1 病例概况

患者，男性，46岁，体质量70 kg，身高170 cm。因“间断发热、咳嗽1个月余”于2018年8月1日入院。患者近2个月来反复出现发热，最高体温39 ℃，发热时伴有寒战，伴间歇性咳嗽、咳痰，伴咽痛及双膝关节疼痛，在诊所经抗感染及地塞米松治疗后体温恢复正常，期间每次发热均使用退热药物。7月15日我院门诊CT示右肺上叶后段钙化灶；纵隔淋巴结肿大。5 d前患者再次出现畏寒、发热，体温38.5 ℃，咳嗽及咳痰加重。入院查体：T 39.3 ℃，P 114次·min-1，R 22次·min-1，神清，咽充血，双肺未闻及干湿性啰音，心律齐，膝关节红肿。否认高血压、冠心病、糖尿病、慢性肾脏疾病病史，否认手术外伤及输血史，否认肝炎、结核等传染病史，无药物及食物过敏史。入院前血常规示：WBC 14.37×109·L-1，N% 73.2%。入院诊断：发热原因待查；纵隔淋巴结肿大。

2 主要治疗经过

入院后予注射用头孢西丁钠（2 g，q 12 h，ivgtt），注射用盐酸左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）抗感染治疗，盐酸溴己新葡萄糖注射液100 mL，tid，ivgtt，吲哚美辛栓0.05 g塞肛。入院第2天，患者仍有高热，最高体温39.2 ℃，伴畏寒、寒战，咳黄色脓痰。血生化示：ALT 132.5 U·L-1，AST 105.1 U·L-1，TBIL 6.6 μmol·L-1，DBIL 3.9 μmol·L-1，IBIL 2.7 μmol·L-1。血常规回报示：WBC 18.81×109·L-1，N% 78.5%。入院第5天，仍有高热，最高体温38.9 ℃，伴畏寒、寒战，咳黄色脓痰。抗ANA谱阳性。抗核抗体滴度1∶320。丙型肝炎抗体阳性，血常规示：WBC 32.63×109·L-1，N% 91.4%，CRP 61.29 mg·L-1。血生化示：ALT 79.7 U·L-1，AST 72.1 U·L-1， PCT 0.57 ng·mL-1。膝关节CT示双膝关节轻度退行性改变、双膝髌上囊少量积液。凝血功能示：PT 13.1 s，FIB 4.94 g·L-1，TT 20.3 s。换用注射用美罗培南及注射用盐酸万古霉素静脉滴注继续抗感染治疗。入院第6天，仍有发热，胸部CT+肺动脉体成像示双肺多发炎症并双侧胸腔少量积液，未见肺动脉栓塞。患者诉4个月前反复出现皮疹，饮酒后明显。经多学科会诊考虑诊断为AOSD，药师建议更换药物为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，q 12 h，ivgtt。停用注射用盐酸万古霉素、注射用美罗培南，予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染。入院第9天，患者未再发热。血常规示：WBC 19.91×109·L-1，N% 83.6%，CRP 67.58 mg·L-1，PCT 0.79 ng·mL-1。痰培养及血培养结果阴性，ALT 60.9 U·L-1，AST 62.0 U·L-1；凝血功能示：PT 13.4 s，FIB 2.10 g·L-1，TT 22.8 s。入院第10天，患者症状好转，调整注射用甲泼尼龙琥珀酸钠为40 mg，qd，ivgtt。入院第13天胸部CT提示双肺炎症完全吸收。血常规示：WBC 19.01×109·L-1，N% 63.3%；凝血功能示：TT 24.4 s，FIB 1.28 g·L-1，FDP 24.0 μg·mL-1。骨髓穿刺结果阴性，丙肝病毒核酸：1.21×106，停用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，入院第16天复查凝血功能示：PT 11.8 s，FIB 1.98 g·L-1，TT 22.5 s。患者于第17天出院。

3 临床药学监护

AOSD会出现长期反复高热，伴有白细胞总数及粒细胞增高，合并感染时常难以鉴别，同时患者多合并有肝、脾肿大、皮疹、关节炎等，病程相对较长，为药品不良反应的高发人群。

3.1 明确诊断后抗感染方案的调整

患者入院时发热伴WBC、N%基础水平较高，WBC 18.81×109·L-1，N% 78.5%，给予经验性广覆盖联合治疗，明确诊断后，原则上应停止使用抗感染药物。然而入院第5天患者出现感染指标的明显升高：WBC 32.63×109·L-1，N% 91.4%，CRP 61.29 mg·L-1，PCT 0.57 ng·mL-1。结合当日胸部CT结果及临床症状，表明患者在8月5日即入院第5日时确有感染因素，需要继续行抗感染治疗。临床药师认为患者目前没有广覆盖联合用药的依据，建议重新制定抗感染方案。临床药师分析该例患者特点如下：①患者为壮年男性，既往体健；②患者确诊感染的时间为入院48 h后；③本院呼吸科院感排名前5位细菌分别为：铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌；④根据《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》：革兰阴性杆菌感染时，PCT的升高更为显著[3]；⑤患者发病后有抗菌药物接触史。综上，临床药师建议选择能够覆盖革兰阴性杆菌，适当兼顾耐药菌的抗菌药物。故推荐选用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt）继续抗感染治疗。

3.2 抗感染治疗期间的药学监护

患者换用头孢哌酮钠舒巴坦钠后，WBC及N%逐步恢复至入院基础水平，PCT恢复正常，感染症状明显好转，表明治疗有效。

患者入院第9天凝血功能检测提示TT 22.8 s，复查后TT 24.4 s。根据《诊断学》第8版，已经达到凝血功能障碍的诊断标准，床旁查看患者未见明显临床出血征象。医生与临床药师探讨凝血功能障碍是否为药物所致。临床药师考虑注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠诱发的凝血功能异常多出现在使用后的3～8 d，其中30.8%的患者无临床出血征象[4]，分析患者出现凝血障碍时间与使用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠可能存在相关性。临床药师建议医生停用该药，医生采纳建议并继续监测患者凝血指标，在患者凝血指标下降后，患者于第17天出院。

3.3 用药教育

AOSD尚无根治方法，主要治疗目标就是尽早控制，减少复发。嘱患者出院后于风湿免疫科就诊，针对此疾病采取进一步治疗。告知患者出院后需继续服用醋酸泼尼松片，每日晨起口服60 mg，qd，1个月后口服55 mg，qd，此后依次每月递减5 mg，直至能够以最小剂量维持病情稳定。服用过程中可能会出现血压、血糖、血脂升高，消化道溃疡（腹痛、便血或大便颜色变深）等情况，若出现上述症状或者监测结果异常需及时来医院就诊。

4 讨论

该例患者入院第9天后PT、TT、D-二聚体、FDP较入院时升高。入院第13天，TT进一步升高，FDP及D-二聚体仍升高，但较前几次明显下降。推测患者此时可能有纤维蛋白原的降解，处于一种高凝状态，然而入院后相关检查已排除血栓性疾病。入院第16天，TT、D-二聚体、FDP较前明显回落，由此可以看出凝血指标的变化与入院第5天后治疗方案的更改有明显时间关系，但是药物因素还是疾病本身因素，仍需要进一步鉴别。

头孢哌酮钠舒巴坦钠结构中含有N-甲基硫代四唑，会影响与维生素K相关凝血因子的合成，容易出现以PT、APTT指标异常为主的凝血障碍[5-7]。若患者同时有低蛋白血症、肝肾功能异常，凝血障碍不良反应的发生率也会升高[8]。然而经过循证检索，尚未查到头孢哌酮钠舒巴坦钠有影响TT、FDP指标的报道。

患者无血液系统疾病，我国2010版《成人斯蒂尔病诊断及治疗指南》仅指出该病会引起肝酶轻度升高，未指出有相关并发症[1]。然而临床药师查阅国外文献，发现AOSD患者往往合并有凝血功能异常及肝功能异常等多个并发症，容易引起FIB减少、FDP升高及TT增加的症状[9]。推测患者指标回落可能与患者及时使用糖皮质激素后症状得以控制有关。

综上，患者凝血指标异常可能由AOSD疾病本身引起，但由于头孢哌酮钠舒巴坦钠主要经肝脏代谢，患者入院后肝酶有异常，丙肝检测阳性，虽然胆红素相关指标正常，临床药师认为AOSD疾病本身会引起凝血异常及肝功能损害，患者凝血指标及肝功能指标有进一步恶化的风险，同时考虑患者感染已得到有效控制，建议医生停用头孢哌酮钠舒巴坦钠。本例患者病程较长，AOSD为罕见自身免疫性疾病，并发症较多，临床相关资料较少，用药引起不良反应发生的风险较大，临床药师在患者整个治疗过程中为医生及患者提供药物相关知识，充分发挥临床药师的作用，确保患者用药安全有效。