肠道菌群与癫痫的相关性研究进展

李琳琳，徐祖才

(遵义医科大学附属医院 神经内科，贵州 遵义 563099)

人类肠道菌群组成复杂，有超过100种细菌，编码的基因数量是人类基因组的150倍[1-2]，大约含1014个微生物，可产生1.5公斤以上的生物量[3]，有助于维持动态的代谢生态平衡。肠道菌群构成门类较少，主要由厌氧菌组成，其中厚壁菌门占60%～80%，包含200多个种属，其中最重要的有:瘤胃球菌属、梭状芽胞杆菌属、优杆菌属、乳酸菌属、粪杆菌属等；拟杆菌门占20%～30%，主要包含普氏菌属和木杆菌属等；其他门类变形菌门、放线菌门、梭杆菌门相对较小[4-6]。

癫痫作为一种发作性疾病，临床表现复杂多变，误诊为其他疾病较为多见[7]。

近年来，肠道菌群与大脑的相互作用，尤其是在癫痫、帕金森病、多发性硬化、阿尔兹海默病等患者中发生改变，已逐渐成为神经领域的研究热点[8-9]；肠道菌群可以通过产生激素、免疫因子和代谢产物，在大脑行为和认知发展中发挥重要作用[10-13]。近年来，有关癫痫患者肠道菌群改变，生酮饮食通过调控肠道微生态在癫痫中的治疗作用等报道逐渐增多，现对肠道菌群在癫痫发生发展中的作用及机制研究进展进行综述。

1 肠道菌群对脑功能的影响机制

肠道和大脑之间存在的双向调节通路被称为肠道-脑轴[14]，肠道菌群与肠道-脑轴的交互作用称为肠道菌群-肠-脑轴[15]。目前，肠道菌群与大脑可能存在5种作用路径，包括肠道-脑神经网络、神经内分泌-HPA(下丘脑-垂体-肾上腺皮质)轴、肠道免疫系统、肠道细菌合成的一些神经递质和神经调节因子，以及肠黏膜屏障和血脑屏障等[16]。肠道神经网络指肠道影响大脑的神经解剖通路，由脊髓中的自主神经系统、迷走神经以及肠道-脑轴两种途径组成。肠道菌群与大脑的相互作用主要通过菌群刺激肠道神经系统再由迷走神经传入大脑[17]。肠道菌群有助神经内分泌系统的成熟，可调节神经环路及应激行为。研究表明，肠道微生物群的缺乏及toll样受体(TLRs)的低表达可导致肠道对病原体产生神经内分泌反应[18]。肠道菌群是肠道免疫系统的重要组成部分，微生物群可释放代谢产物，调节T细胞和辅助型Th1细胞和Th2细胞，以及Th17细胞的发育[19]。菌群失衡可能改变机体炎症反应的规律调节，参与大脑对情绪和行为的控制[20-22]。肠道微生物群具有多种代谢功能，如合成维生素(叶酸、钾、生物素、核黄素、钴胺素，可能还有其他B族维生素)，可分泌γ氨基酸、5-HT，多巴胺和丁酸和短链脂肪酸，细菌酶也能产生D-乳酸和氨等神经毒素[23-24]。此外，肠道内的微生物群可形成屏障，阻止致病菌定植及抑制病原体粘附[25]。但多种因素如饮食、抗生素、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药、铁、甲氨蝶呤、二甲双胍、慢性应激和胃肠道感染可影响人类肠道菌群[26]，肠道微生物群组成改变即菌群失调，可能通过肠道菌群-肠-脑轴通路影响大脑的运动、认知、情绪等功能[27]。

2 肠道菌群在癫痫患者及动物模型中的研究证据

一项对难治性癫痫、药物敏感型癫痫患者与健康对照组肠道菌群对比的研究中发现，难治性癫痫患者肠道微生物群落发生明显改变，并有稀少群落异常增加的现象，而药物敏感型癫痫患者肠道菌群组成与健康对照组相似[28]。在原发局灶性发作癫痫患者中发现，肠道内变形杆门属数量增多，其中弯曲菌属、代尔夫特菌属、嗜血杆菌属、奈瑟菌属显著增多；并且在癫痫组检测出对照组不存在的梭杆菌门；该研究指出自身免疫机制和炎症反应可能在癫痫的病因中起重要作用[29]。Lindefeldt等对12例年龄在2～17岁的难治性癫痫患者的粪便微生物群进行检测，发现菌群内多样性(α多样性)降低，菌群分类结果显示，癫痫患儿组肠道菌群中拟杆菌门和变形杆菌门的相对丰度降低，厚壁菌门和放线菌门的相对丰度增加[30]。生酮饮食是一种高脂、高蛋白、低碳水化合物饮食方式，脂肪、蛋白质和碳水化合物的比例为2∶1到4∶1，其在难治性癫痫儿童患者中作为非药物疗法已得到普遍认同[31]。Zhang等对20例难治性癫痫患儿行6个月的生酮饮食治疗后发现，2例患者无癫痫再发，余18例患者癫痫发作频率不同程度减少；治疗后患者的粪便微生物谱与基线对比，α多样性降低，厚壁菌门丰度明显降低，而拟杆菌门增多[32]。尽管上述研究对癫痫患者的菌群α多样性改变结论不一，其可能受不同的研究设计、年龄差异、样本量，遗传和环境因素影响，但均证实人类肠道菌群在癫痫患者中发生改变，可能是癫痫发生及其严重程度的重要影响因素。

长期慢性应激状态可促进癫痫发生，已在动物模型研究中被证实。将无应激大鼠的肠道菌群植入应激动物中，发现应激组大鼠的痫性发作持续时间缩短；相反，将应激动物的肠道菌群植入无应激组，可观察到癫痫发作的易感性及持续时间增加[33]。益生菌，是一类对人体有益的活性微生物，对戊四氮癫痫模型小鼠给予益生菌补充剂喂养3周后发现癫痫活动度水平降低，癫痫发作的严重程度明显降低，癫痫大鼠的空间学习和记忆能力部分提高，大鼠脑组织内一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)浓度降低，而总抗氧化能力(TAC)增加，抑制性神经递质γ氨基丁酸(GABA)浓度升高[34]。大脑血管的结构异常是易患卒中和癫痫的重要因素，Tang 等探索肠道菌群与脑海绵状血管畸形(Cerebral-cavernous malformations ,CCM)的相关性，发现在模型小鼠中腹腔注射革兰氏阴性细菌或脂多糖可能通过TLR4信号通路促进CCM的形成[35]。癫痫动物模型的研究证据表明，菌群失调可能增加癫痫发作的易感性，肠道菌群改变可能是癫痫早期的生物标记，菌群干预治疗可能是一种新的治疗选择[29]。

3 肠道菌群对癫痫的可能影响机制

癫痫发病机制复杂，至今确切机理尚未完全阐明，抑制-兴奋性神经递质失衡被认为癫痫发作的重要因素。肠道菌群-脑轴具有多种作用通路，肠道菌群影响癫痫发生发展的机制目前仍未具体明确，据目前研究证据，肠道菌群可能通过以下机制影响癫痫的发生发展：肠道菌群可产生GABA、谷氨酸和5-羟色胺以及他们的前体(如色氨酸)等，影响神经细胞的兴奋-抑制性平衡[36]；通过肠道免疫系统释放一些细胞因子及趋化因子促进脑组织的炎症反应，如小鼠肠道内的分节丝状杆菌可能通过激活肥大细胞及促炎细胞因子分泌诱导Th17细胞扩增，促进自身免疫性癫痫的发生[37]，菌群失调可分泌炎性因子与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生相互作用，以及肠道神经网络、肠道屏障破坏等影响，促进癫痫发作[33]。饮食、药物、菌群制剂等多种因素可影响肠道菌群组成及功能[38]，引发菌群生态失调，可能通过肠道菌群肠-脑轴作用通路，影响癫痫的发生及其严重程度。

4 肠道菌群干预在癫痫中的治疗作用

肠道菌群可通过饮食、抗生素管理、益生菌、益生元、粪菌移植(Fecal microbiota transplantation，FMT)等多种途径干预。目前在癫痫治疗中运用较为成熟的是生酮饮食及FMT.生酮饮食作为一种非药物疗法运用于难治性癫痫已接近1个世纪，其具体机理尚不清楚。近年来研究结果显示，生酮饮食可改变肠道菌群分类，影响肠道菌群的多样性，减少癫痫的发作频率及严重程度，尽管不同研究在菌群改变的结论上存在差异[30,32,39]，但仍然提示肠道菌群干预可作为一种新的治疗选择的潜能，进一步研究需扩大癫痫患者的样本含量，验证生酮饮食对肠道菌群的影响，分析肠道菌群不同种类及其代谢产物对癫痫相关脑电活动、发作形式的作用机制。FMT是对肠道微生物群进行精准干预的有效方式，在炎症性肠道疾病的治疗中已有系列研究[40]。但FMT在癫痫中的治疗运用尚未见系列报道，有个案发现，1例22岁的难治性癫痫患者合并克罗恩病，对其进行3次FMT治疗，发现在治疗后的20个月内未服抗癫痫药物的情况下未再出现癫痫发作，提示了FMT在癫痫中可能存在治疗作用[41]。尽管肠道菌群干预在癫痫治疗中的研究匮乏，但肠道菌群在癫痫患者及动物模型中的研究证据越来越多的支持，肠道菌群干预可能为癫痫非药物治疗提供新的方向和选择。

5 结束语

肠道菌群在癫痫患者尤其是难治性癫痫群体中发生改变，生酮饮食可改变肠道菌群组成、重塑肠道菌群生态产生抗癫痫作用，菌群干预在动物模型中被证实可控制癫痫发作。但癫痫在病因机制上异质性高，肠道菌群受个体饮食、环境、药物等影响因素多，进一步研究需严格筛选入组患者(如年龄范围、病因、药物因素等)，扩大样本数据，探索肠道菌群分类、代谢产物与肠道-脑轴的作用通路及其潜在的因果机制，有助于进一步为癫痫的治疗提供新思路，为癫痫患者提供更多的治疗方法。