脑小血管疾病病理机制的研究进展

耿 晔 吕建萌 雷 琦 杨 谦

1）西安医学院，陕西 西安710021 2）陕西省人民医院，陕西 西安710068

1 脑小血管疾病的定义及其危险因素

CSVD是大脑穿孔动脉、微动脉、毛细血管、小静脉、微静脉的异常，是一种动态的、全脑病变的小血管疾病［1-3］。在影像学中表现为假定血管起源的白质高信号（WMHs）、腔隙、脑微出血、血管周围间隙扩大（EPVS）、脑表面铁沉着、微梗死，近期的皮质下（或腔隙性）小梗死和脑出血［4］。目前一些研究认为影像学表现只是CSVD 的冰山一角，CSVD 对大脑的损伤可扩散到很远的大脑区域，其可干扰大脑结构和功能性网络连接，从而干扰大脑网络中有效的通信，并进一步影响认知功能、运动表现和情绪调节，在这个过程中大脑对CSVD 所引起的大脑功能损害有一定的自我补偿机制，这解释了影像学表现相同患者出现的临床表现变异［4］。目前已知的CSVD 的相关危险因素包括年龄、高血压、分支动脉粥样瘤性疾病、脑淀粉样血管病、辐射暴露、免疫介导的血管炎、某些感染和几种遗传性疾病［5］。

2 CSVD的病理机制概述

CSVD主要累及直径大小40～900 μm的一系列血管；血管的病理表现包括动脉粥样硬化、微腺瘤、动脉硬化和脂质透明样变。动脉硬化和动脉粥样硬化主要累及200～800 μm 的血管，动脉硬化可导致40～150 μm的血管壁向心性增厚，脂质透明样变累及40～300 μm的血管［6］。这些病理损害导致小动脉壁增厚，管腔变窄、闭塞或扩张，同时增厚和硬化的小动脉壁会增加血管搏动，限制血管扩张，并影响正常血管周围液体冲洗和废物清除。这些效应共同作用减少了氧气和营养的供应［7］。但CSVD 的发病机制比单纯的动脉闭塞导致梗死更为复杂，其中涉及炎症反应、血脑屏障功能障碍、内皮功能障碍、脑血流的改变以及遗传因素等。其中内皮功能障碍可能作为一系列病理机制的重要扳机点，可以续灌引发很多种病理表现。有学者发现在大鼠CSVD 模型中内皮细胞功能障碍是疾病发展过程中的第一个变化，功能失调的内皮细胞分泌热休克蛋白90α，阻碍少突胶质细胞分化，导致髓鞘受损。在早期无症状的CSVD患者中也观察到内皮和少突胶质功能障碍［8］。内皮功能障碍还会引起血管结构和功能紊乱，使血管出现渗漏，进一步的损伤会引起自动调节功能受损，在这种情况下血管无法扩张以维持灌注。随着结缔组织逐渐取代正常壁层，血管壁增厚，最终导致管腔狭窄、血栓形成和闭塞［4，9］。目前已经确定的脑微血管内皮功能障碍有以下几种表现形式：血脑屏障功能障碍、血管舒张功能受损、血管硬化、血流异常和间质液引流受损、白质稀疏、缺血、炎症、髓鞘损伤、继发性神经退行性变［8］。这些表现贯穿在CSVD的病理过程当中，可单个或多种组合出现。

2.1 近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct） 近期皮质下小梗死定义为最近在穿通小动脉区域内发生的疾病，其影像学特征或临床症状与前几周内发生的病变一致。皮质下小梗死发生在穿透大脑内部的小动脉或小动脉的灌注区域。近期皮质下小梗死的病因可能与腔隙性脑梗死的病因相同，其一为来自颈动脉或主动脉弓动脉瘤亦或心脏的栓子所致的栓塞，其二为动脉粥样硬化使穿孔动脉闭塞或灌注不足［11］。相关病理学研究数据很少，一些研究表明皮质下小梗死与小动脉闭塞有关［12］。FISHER在对皮质下小梗死的病理学描述中提到，近期皮质下小梗死的小动脉病理变化可能为脂透明质变性和小动脉硬化，其中较小的梗死可能与脂透明质变性相关，而小动脉硬化则与较大的梗死相关［13-14］。有学者认为小动脉硬化进程中存在“微动脉粥样硬化”（即脂质在小动脉壁中的弥散性沉积），其机制可能为内皮功能障碍引起血浆液成分泄漏和细胞向血管壁迁移，从而破坏小动脉壁，最终形成脂肪透明性和纤维蛋白样坏死，这些病理变化的变化呈片状和弥漫性，并导致血管腔扩张或变窄，血管逐渐失去正常的自动调节功能。当脑血管病患者存在系统性内皮功能障碍时，这种血管性改变并不仅限于大脑内的血管，具体表现为内皮细胞的变化位于其他血管床而并不在大脑，同样的当全身血管内皮功能受损，也可出现腔隙性卒中。

2.2 白质高信号（white matter hyperintensity，WMHs） WMHs 的病理学检查显示不同程度的脱髓鞘、胶质增生、纤维和少突胶质细胞丢失。而室周和深部WMHs表现为血管迂曲变形，密度降低，管壁增厚、血管周围间隙扩大和血浆蛋白的存在。基于一些病理学观察，目前认为缺血、血管通透性增加、血脑屏障破坏以及小静脉的病理变化是WMHs的重要起源机制。已在WMHs 中观察到激活的内皮细胞，以深部WMHs中为著，以及免疫激活的小胶质细胞，于腹侧WMHs 周围最明显。一项澳大利亚的研究表明，内皮完整性降低与WMH 严重程度独立相关，同时内皮标记物（如细胞内黏附分子1）的高表达已被证明与WMH的进展有关［15-17］。ROUHLET等［18］研究了几种内皮生物标志物，发现WMH患者的e-选择素、新喋呤和VCAM-1 水平较高。内皮细胞的激活提示已发生内皮损伤，内皮损伤可致血管通透性增加，主要机制为基质金属蛋白通过降解血管内的紧密连接蛋白来破坏血脑屏障，而金属蛋白酶水平的升高可促进液体从血管渗出［19］。有研究发现CSVD患者的正常白质中存在明显的血脑屏障渗漏［20-21］，越接近WMHs 时越严重［22］，同时血脑屏障功能障碍随着WMHs 负荷的增加而增加［20］。此外，小静脉的病理变化在WMHs 的起源中也起重要作用，其中最主要的病理表现为静脉胶原增生。在解剖研究中发现脑室周围静脉和小静脉的血管壁胶原蛋白逐渐积累，导致一些静脉和小静脉管腔狭窄，甚至闭塞。静脉引流减少导致脑水肿。血管周围慢性水肿可刺激胶质增生，胶原沉积进一步导致小静脉壁增厚，增加血管阻力，脑血流量减少，从而导致深部白质区灌注不足，形成慢性缺血或水肿，并对大脑产生更广泛的影响［23-24］。在一项对38 项研究（n=4 006）的荟萃分析中，36 例白质高强度患者的静息脑血流量低于未进行横断面研究的患者［25］。静脉胶原增生引起的血管狭窄可能会导致静息脑血流的下降。另外一项研究证实小动脉硬化症是衰老过程中WMHs累积的最重要的病理相关因素［26］。还有一些关于WMHs病理生理学的新假设包括参与髓鞘形成的少突胶质细胞前体细胞的功能障碍，从而影响轴突信号传导速度，以及负责清除神经毒性废物的淋巴系统功能障碍，毒性副产物蓄积会对正常细胞功能造成威胁［27］。

2.3 腔隙（lacunes，LS） 腔隙是不规则形状的充满液体的空腔，周围有一定程度的髓鞘、轴突丢失和胶质细胞增生［15,28］，其最大尺寸＜1.0 cm，通常呈狭缝状、圆形或椭圆形，边缘相对光滑，最常见于深中央灰质（基底神经节、丘脑，有时延伸至内囊）、脑桥或皮质下白质。20世纪60年代FISHER进行了大量病理学研究，观察到供应腔隙性梗死区域的穿透动脉显示出一种特征性的血管病理，表现为节段性小动脉紊乱，纤维蛋白样变性和脂质透明样变，并发现大多数LS 位于小穿孔动脉闭塞的远端［29］，目前与CSVD 相关的LS 的病理机制主要有以下两种：内皮功能障碍和血脑屏障（BBB）破坏，其中内皮功能障碍可能是LS最重要的原因。而炎症已被认为是引发内皮功能障碍的致病因素之一［30］，同时还发现ATPase11B 功能缺失突变可导致CSVD 大鼠内皮功能障碍。内皮细胞调节血管紧张素，调节纤溶和凝血，参与炎症和血管生成。内皮功能障碍反映了血管收缩、促凝、促炎和增殖平衡的转变［31］。这种转变的细节仍不清楚，它可能是由衰老、氧化应激、机械应激、遗传易感性和其他危险因素（如高血压）的复杂交互作用造成的。内皮功能障碍可能导致脑实质损害的另一种假设机制是血脑屏障通透性增加，血浆成分随后渗入血管壁和周围实质。血脑屏障由内皮细胞组成，血管炎症和内皮功能的破坏可能会导致血脑屏障功能障碍，增加其通透性，并允许潜在有害的毒素和免疫细胞进入大脑［32］。血管内皮及血脑屏障功能障碍的共同作用可能是腔隙形成的病理基础。

2.4 血管周围间隙（perivascular space，PVS） 血管周围间隙又称Virchow-Robin空间，为脑穿通血管周围的脑外液体间隙的延伸，为充满液体的隔室，围绕着大脑中的小血管［33］。PVS 在STRIVE 指南中进行了定义，以帮助描述CSVD病理生理特征，即“垂直于血管走向成像时直径＜3 mm”。在健康组织中这些空间是脑液引流系统的一部分，支持间质液体交换，也可能有助于清除大脑中的废物，以维持大脑正常功能。主要的引流管围绕在脑微血管的血管周围或血管旁间隙［34］，并构成脑淋巴系统的一部分［35］。目前认为血管周围间隙扩大（enlargement of perivascular space，EPVS）很可能涉及炎症反应，且与一些CSVD 相关的循环炎性标记物相关［36］。因组织病理学研究表明血管周围间隙是CSVD 炎症浸润的部位［13］。一项研究显示在多发性硬化症（MS）中，炎症反应加剧时在活动性MS 斑块的边缘观察到局灶性EPVS，并发现PVS 随着炎症的消退而消失［37-38］。在一项以社区为基础的老龄化研究中，包括约700名72 岁的人，血浆中炎症标志物水平的升高与基底节PVS的可见度相关［39］。基于这些研究说明炎症可能是EPVS的病理机制之一，但具体作用机制仍需要进一步研究。另外内皮功能障碍和血脑屏障通透性增加可能导致EPVS，EPVS 本身也被认为是血脑屏障功能障碍的标志［40］。在对内皮功能障碍标志物（如vWF、ICAM-1、新嘌呤）的研究中发现PVS 与新喋呤独立相关，而vWF 降低与基底节区PVS 数量增加有关，这些实验结果证明内皮功能障碍和CSVD患者的血管周围间隙的增加密切相关。此外，PVS 的显影随着白质高信号、微出血、脑淀粉样血管病以及腔隙性与非腔隙性卒中的增加而增加［34］，并可预测白质高信号的进展［41］，也与颅内外血管搏动的增加相关［42］。这些发现表明PVS是血管功能障碍相关性脑损伤的病理过程中的重要标志，因此在今后的研究中不应忽视。尽管EPVS 的机制尚不清楚，但已发现与年龄、高血压以及卒中有关［43］。

2.5 脑 微 出 血（cerebral microbleeds，CMBs）CMBs 是一种很小（直径≤5～10 mm），圆形，低信号病变，在顺磁敏感的MRI 序列上可见，最常位于皮质-皮质下交界处，大脑半球、脑干和小脑的深灰色或白质中［12］。CMBs 和阿尔茨海默病以及卒中相关。在MRI可见的病变对应于病理组织中的改变为血管周围组织中充满含铁血黄素的巨噬细胞，与血细胞的血管渗漏学说一致［44］。一些研究认为CMBs的标志是小动脉损伤，因脂质透明样变在这些微出血内及其附近非常普遍，其是小动脉固有的病理特征［45］。这些病理改变影响血管对脑血流的自我调节功能，并损害远端毛细血管床最终引起红细胞外渗（微出血）［46］。虽然大多数微出血反映了血管壁破裂引起的真实微出血，但是一些微出血模拟实验已证实一些微出血是由血管病变而非实质性出血引起，这些病变包括血管壁剥离、微动脉瘤或血管壁因纤维蛋白和红细胞积聚而增厚，亦或是由于内皮功能障碍导致血脑屏障通透性增加，红细胞“渗漏”到实质。在阿尔茨海默病和卒中患者中，CMBs 和血管内皮生长因子（血管渗漏的有效诱导者）之间存在关联［47-48］，另外一项内皮标志物的研究表明CMBs 与E-选择素独立相关，进一步证实内皮功能障碍参与了CMBs的发生。另外，目前为证明微血管破坏的机制，提出了两个假说：由氧化应激（NADPH 氧化酶）参与的自由基产生和金属蛋白酶（MMP-9）的激活［49］；由小胶质细胞活化引起的急性或慢性炎症［50］。这些机制已经在缺血性脑卒中中阐明，但其在CMBs发病中的作用机制仍需进一步研究证实。

3 结语和展望

CSVD 是卒中、认知障碍的重要病因，影响全球老年人的大脑健康，为了更好地指导临床预防和治疗，仍需进一步了解脑小血管疾病的发病机制，其中内皮功能障碍被认为在CSVD 相关的病理机制中起关键作用，但CSVD 的发病机制是多因素交叠作用的，未来的研究仍应集中在血管疾病的发病和进展上，进一步明确CSVD 的病理机制，以期为治疗、预防、控制病情进展提供依据，为全球卫生保健系统减轻负担。