注射剂型仿制药研发的质量风险及应对策略

王 烨 陈玉文

沈阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳 110016

仿制药是指具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂[1]。注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等[2]。注射剂型仿制药的研发在一定程度上可以使治疗成本降低，使药物的可负担性提升。然而，由于注射剂型仿制药可直接注入人体发挥疗效使其具有临床使用风险较高的特点，其研发过程中的要求也就更为严格，这决定了注射剂型仿制药研发过程中必然会充满着各种风险，制订合理的应对策略是防范风险的根本[3]。质量风险是诸多风险中重要的一项，如果研发过程的质量风险因素能够被及时地识别并采取应对策略，必定会影响注射剂型仿制药研发的效率和成功率，保证药品的质量[4]。本文对注射剂型仿制药研发过程中可能出现的质量风险及其应对策略进行了探讨。

1 注射剂型仿制药研发的主要内容

注射剂型仿制药研发的主要内容涉及：①产品信息调研；②实验所需物料的采购：参比制剂、原料、辅料、包材、对照品及其他耗材的采购；③处方工艺研究：原辅料及参比制剂的检验、处方工艺摸索、小试、中试、工艺验证；④质量研究：质量研究项目的选择及方法的初步确定、方法学验证、质量对比研究；⑤稳定性研究：影响因素试验、加速试验、长期试验、低温试验和冻融试验、配伍稳定性试验；⑥药理毒理研究；⑦临床研究等。

2 注射剂型仿制药研发过程中的质量风险分析

注射剂型仿制药研发的质量风险是指在注射剂型仿制药研发过程中可能面临“人、机、料、法、环”5个质量因素带来的风险。如果医药企业在注射剂型仿制药研发过程中未能有效地对人员、仪器设备、物料、方法、环境进行管理，导致研发产品申报后未能获批，这样的研发也就失去了意义。因此，在注射剂型仿制药的研发过程中，及时识别、分析可能出现的质量风险，对风险进行规避、控制，对于从事注射剂型仿制药研发的企业来说十分有意义。

2.1 人员风险

注射剂型仿制药的研发，不仅对研发人员的专业知识有较高的要求，对人员的分工、合作以及责任感也有要求。如果研发人员在研究过程中对仿制药研发流程不熟悉或者对注射剂的关键质量属性不了解，有可能会影响实验的最终结果。如果研发人员各阶段分工不明确、无协作意识或者缺乏责任感，可能会耽误实验进度甚至导致项目失败[3]。

2.2 仪器设备风险

注射剂型仿制药研发过程中常用的仪器设备有：用于测定含量的高效液相色谱仪和气相色谱仪，用于测定注射剂不溶性微粒的微粒检测仪，用于测定乳剂中乳粒粒径及个数的全自动计数粒径检测仪，用于测定透光率的紫外可见分光光度计，用于检测输液袋的水汽透过率测定仪、氧气透过率测定仪、万能材料试验机，用于测定溶解氧的溶解氧测定仪，用于分析金属元素的电感耦合等离子质谱仪等。

如果仪器设备未及时校准或校准点并非日常使用点，可能会导致进行实验时测定值与实际值相差较大，从而造成实验结果不准确。如果仪器设备未定期进行维护保养或未及时进行检修，会导致仪器设备使用寿命降低，影响实验结果。如使用全自动计数粒径检测仪测定乳剂中乳粒后没有对进样环及系统进行冲洗清洁，进样系统中有样品残留，造成下次实验结果异常。

注射剂型仿制药研发阶段应用的计算机化系统主要体现在高效液相色谱仪和气相色谱仪的色谱工作站，还体现在紫外可见分光光度计、水汽透过率测定仪等仪器设备的工作站。计算机化管理系统由一系列硬件和软件组成，以满足特定的功能[5]。如果计算机化系统未经过验证，会导致计算机时间有可能被随意更改、未经授权的用户可能访问或冒用程序、软件中可能无权限区分等后果，从而造成实验过程的可靠性、实验结果的可信性和实验结论的准确性受到质疑。如果计算机化系统设置了账号和密码，但所有人都使用同一套账号和密码，或者计算机化系统设置了不同的账号和密码，但不同的账号权限设置相同，这些计算机化系统权限设置不合理的情况发生可能会导致计算机数据被随意更改和删除，从而造成实验结果不可信。如果工作站版本无审计追踪功能、工作站具备审计追踪功能但并未开启或未开启全部审计追踪，这些计算机化系统审计追踪功能不健全的情况发生可能会导致日志信息、仪器参数的设置和更改过程、数据处理过程及更改过程无法被记录，从而造成实验结果不可追溯、不真实。如果计算机化系统电子数据备份周期过长、数据备份不具备可恢复性或未定期检查数据备份情况，可能会导致数据备份不完整、备份数据无法恢复、异常情况不易被发现、计算机病毒破坏计算机化系统的备份数据等后果，从而会造成数据完整性欠缺、数据不可追溯[6]。

2.3 物料风险

物料风险主要体现在物料的选择、物料的使用方式或物料的保存方式不当。参比制剂是仿制药研发的标杆，参比制剂选择不恰当将有可能直接导致研发的失败[7]。如果选择的注射剂原料药供应不稳定，选择的辅料非药用或非供注射用级别，选择的包材（包括玻璃、输液袋、胶塞等）不适宜，这些都可能会导致研究进度受阻甚至无法继续进行研究。参比制剂、原辅包、对照品、试药、试液、指示剂等物料使用方式或保存方式不恰当易造成变质或过期，如玻瓶或软袋样品取样后未及时封口、易受光照影响的注射液样品未避光保存、储存条件为2～8℃的对照品在常温下放置、对照品有效期未及时被知晓等。如果变质或过期的物料、样品被使用，可能会导致实验结果出现异常、数据不准确。

2.4 方法风险

研发人员在制订验证方案、质量标准、稳定性研究计划等文件前如果未明确注射剂型仿制药的关键质量属性及相关技术要求，文件中缺少相关内容或内容不全面，可能会导致研究项目不完整。如果在工艺研究中对注射剂的灭菌工艺研究不完整、无法评估无菌保障水平，过量灌装与参比制剂不一致且无合理性论证，缺少对于注射剂直接接触药品内包材的除热源验证、包装密封性验证，在质量研究中缺少关键元素杂质的控制，在稳定性研究中对低温下不稳定的注射剂未进行低温试验和冻融试验，这些情况都可能造成实验结果不充分[8]。如果管理规程、操作规程等指导性文件缺少关键内容，可能会导致流程描述与实际差距大，可操作性不强[9]。

2.5 环境风险

环境风险主要体现在环境温湿度达不到要求或者环境出现异常情况未及时处理。注射剂型仿制药研发的仪器设备中有些对环境温湿度有明确要求，如检测输液袋的W303型水汽透过率测定仪说明书中要求实验室恒温23～25℃，湿度10%～75% RH，如果环境的温湿度达不到要求，将直接影响实验结果。如果储存对照品和缓冲液的冰箱、进行稳定性研究的稳定性实验箱出现异常情况未及时处理，温度、湿度、光照、紫外等设置的实验条件超出接受范围未被及时发现，可能会导致对照品变质、稳定性研究实验结果不准确等后果。

3 应对研发质量风险的策略

应对研发质量风险的策略主要是针对研发质量风险因素提出应对方法和措施。

3.1 做好人员的管理

研发人员的培训是研发质量管理体系的一个重要内容[10]。研发人员应及时参加注射剂型仿制药研发相关的理论和操作培训，参加药品全生命周期质量管理的培训[11]。企业可通过文件培训、视频学习、公众号学习、外派培训等多种形式展开培训。通过培训可以加强研发人员的专业知识学习，使研发人员熟悉注射剂型仿制药的研发流程、关键质量属性，还能使研发人员了解项目进展。同时，管理人员应根据各阶段不同的情况及时调整、告知研发人员相应的工作内容，做到分工明确、合理。管理人员可以定期开展会议，了解工作进度，及时与研发人员进行沟通，建立良好的沟通机制，同时提升研发人员的责任感[12]。

3.2 加强仪器设备管理

加强仪器设备的管理可以从建立仪器设备台账着手，台账中应记录注射剂型仿制药研发涉及的全部仪器设备的设备编号、仪器设备名称、规格型号、生产厂家、生产日期、出厂编号、购入日期、校准日期、校准周期等信息。新购入仪器设备到厂时应由指定人员检查仪器设备及相应配件是否齐全、完好。可以在仪器设备上安装状态标识牌，标识运行、维修、停机等状态，使研发人员及时了解仪器设备的状态。

同时要注意仪器设备的计量检定，这是实验数据准确的重要保证[13]。对于注射剂检测所需仪器设备日常使用点应根据研发项目的变化及时统计、更新，确保检定、校准点与日常使用点一致，以保证检测结果的准确性。可以为每台精密仪器设置负责人，负责人定期按照说明书或SOP进行维护保养、联系设备部进行检修。实验人员在每次使用结束后应及时清洁仪器，在检测容易造成堵塞、污染的乳剂后应进行彻底的清洁。

计算机化系统数据可靠性合规需先建立质量体系。计算机化系统在正式使用前应根据使用目的进行计算机化系统验证，对计算机系统的基础安全性、安全访问、用户界面锁定、用户及数据可追踪性、权限可控性等方面进行确认。计算机化系统可建立三级权限，分为实验员、组长、管理员权限，可以设置最高级的管理员权限才有删除、修改数据功能，管理员权限拥有者应为利益无关方。每个用户有独立的账号、密码及对应的权限。实验前应开启计算机化系统全部审计追踪功能，若版本老旧应及时升级为有审计追踪版本的工作站，可以安排指定人员定期对审计追踪情况进行检查。根据实验频率制定合理的数据备份周期，定期对数据备份恢复功能进行测试，定期检查数据备份情况，如发现异常情况应及时汇报、解决。保证计算机化系统合规、数据完整、数据可追溯[14]。

3.3 完善物料管理

物料管理可分为入库前和入库后两个阶段进行管理，控制物料管理的质量风险，提高物料管理的水平，确保所用物料不会对注射剂仿制药的研发过程产生不利影响。购买物料前应进行前期调研，参比制剂优先选择原研药品，直接接触药品的包装材料尽量避免选择钠钙玻璃、低硼硅玻璃等材质的包装。在入库前，应根据研发实验需求对供应商进行审计，确保物料质量合格，能够长期稳定地供应。在入库后，可以建立物料入库及领用台账，记录物料名称、规格、保存条件、有效期、入库数量、领用数量、剩余数量、销毁时间等信息。应安排专人对物料进行管理，尤其对对照品、样品的管理应该更加严格，对于一些在购买时没有发布明确有效期的对照品，对照品管理员应定期浏览其官网，关注有效期发布情况，及时更新信息[15]。

3.4 规范方法的建立

验证方案、质量标准、稳定性研究计划等关键的方法建立文件应由研发人员起草，并由质量管理部门负责人结合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等注射剂型仿制药的相关技术指导原则，从技术和管理的角度审核，确保文件内容明确、不缺少关键内容，并对有疑问的部分进行充分地探讨，有依据地进行修改。根据自身产品特点，以经评估确定的关键质量属性为主要考察指标，针对性地进行全面详细的研究，保证注射剂型仿制药研发实验考察项目完整、实验结果充分[16]。管理规程、操作规程等指导性文件可以结合实际情况和实验发生的异常结果，由管理人员对规程进行优化升级，增强文件的可操作性。

3.5 加强环境管理

对于注射剂型仿制药研发所涉及的仪器设备，可以将同类型的设备或对实验室环境要求相似的设备放置在同一房间中，在有温湿度要求的实验室中放置温湿度表，由指定人员每天对实验室温湿度进行记录，如果实验室自然的温湿度达不到要求，可以安装空调、加湿器、除湿机等控制温湿度。药品稳定性试验箱、冰箱等长期使用的设备，可以安排人员每天巡检，及时发现异常情况。同时可以安装温湿度监控系统，通过监控软件及时了解设备状态，开启远程报警功能从而使设备负责人能及时联系值班人员对设备进行检查或维修。

4 总结

注射剂型仿制药研发企业可以通过建立研发质量管理体系来实现质量风险的控制。风险管理是药品质量管理的核心[17]，质量风险因素包括人员、仪器设备、物料、方法、环境各方面，在注射剂型仿制药研发过程中应及时识别、分析、应对及管理风险。制药企业加强质量风险管理工作[18]，将会有助于注射剂型仿制药研发的成功。