庆大霉素致药源性血小板减少症1例

马骁龙，王晓丹，张吉艳，王凤锦（联勤保障部队北戴河康复疗养中心药剂科，河北 秦皇岛 066100）

1 临床资料

患者，男性，78岁，体重71 kg，因“发热伴胸痛3 d”于2020年8月24日入院。患者3 d前受凉后出现高热，体温最高38.5 ℃，伴畏寒、胸部略感疼痛，深呼吸时明显，无咽痛、咳嗽、咳痰、流涕，无呼吸困难等不适症状。自行口服头孢氨苄胶囊（0.25 g，tid），效果不佳。既往有高血压、高脂血症病史15年，5年前因冠心病行经皮冠脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention，PCI），目前规律服用阿司匹林肠溶片（100 mg，qd）、硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd）、硝苯地平控释片（30 mg，qd）、阿托伐他汀钙片（10 mg，qd）。有磺胺类药物过敏史，表现为全身皮疹、瘙痒。

入院查体：T 38.6 ℃，P 88次·min-1，R 21次·min-1，BP 118/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），扁桃体未见异常，双肺呼吸音粗，左肺可闻及湿性啰音。辅助检查：WBC 20.5×109·L-1，Hb 122 g·L-1，N% 85.1%，PLT 278×109·L-1，PCT 1.42 ng·mL-1。胸部CT示双上肺纹理增粗，有片状模糊影，左肺可见密度增高影，诊断为肺炎。

患者8月25日痰培养结果为铜绿假单胞菌，对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，予硫酸庆大霉素注射液[国药荣生制药有限公司，规格：2 mL : 80 mg（8万单位），批号：1805316]80 mg，tid，ivgtt抗感染治疗。8月27日复查血常规发现PLT降至19×109·L-1， 远低于正常值，患者未出现皮肤瘀点、出血及其他症状。临床药师紧急会诊后，考虑可能为药物因素导致的血小板减少，建议停用硫酸庆大霉素注射液、阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片。医师采纳药师建议，并予重组人血小板生成素注射液（15 000 U，qd，ih），去白细胞单采血小板（10 U，qd，ivgtt）对症治疗。8月29日复查PLT 71×109·L-1，8月31日复查PLT 184×109·L-1，患者血小板升至正常值予停用升血小板药物，恢复服用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片。9月2日再次复查PLT 222×109·L-1，患者病情稳定后出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家ADR监测中心制定的关联性评价标准[1]，本例患者出现药源性血小板减少症（drug-induced thrombocytopenia，DITP）可能为庆大霉素注射液导致，原因如下：①有合理的时间关系：患者既往无血小板减少等血液病病史，入院当天血小板计数正常，静脉滴注庆大霉素注射液2 d后出现血小板严重减少。②不良反应符合该药已知的不良反应类型：硫酸庆大霉素注射液说明书记载，其血液系统方面的不良反应主要有白细胞减少、粒细胞减少、贫血等，且有文献[2]报道庆大霉素可导致DITP。③停药并进行对症补充血小板治疗4 d后患者PLT恢复正常，停用升血小板药物后复查PLT正常。④患者既往无血液系统疾病，入院当天血常规示PLT正常。根据患者临床症状，并通过PCT由入院时的1.42 ng·mL-1降至2 d后的0.67 ng·mL-1判断，可排除严重感染导致的PLT减少[3]。⑤患者同时使用的抗血小板药物阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片虽可能导致免疫性的PLT减少[4]，但患者长期服用上述药物，历次复查及入院当天均未见PLT异常，且患者PLT恢复正常后继续使用阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片，PLT未再减少，因此排除并用药物导致的DITP。同时，利用Naranjo药品不良反应评分量表[5-6]，本次不良反应评分为6分。综上，庆大霉素导致DITP的关联性评价结果为“很可能”。

2.2 庆大霉素导致DITP机制分析

DITP是指由于药物因素导致的血液中血小板计数减少，诊断标准为正常患者用药后出现PLT＜100×109·L-1。其发病机制较为复杂，常为多种机制共同或先后作用的结果[7]。主要机制有以下几种[8]：①血小板破坏增加：其中较为常见的机制是免疫介导的血小板破坏增加，其特点是血小板膜表面的糖蛋白（glycoprotein，GP）与药物依赖性抗体IgG结合，诱导了抗原抗体反应，导致血小板急性减少。此外，部分药物如肝素、鱼精蛋白等可通过刺激血小板聚集导致血小板减少。②血小板生成减少：如抗肿瘤药物和免疫抑制剂等具有骨髓抑制作用，使全血细胞和血小板生成受到抑制，从而引起中心性血小板减少症。③血小板消耗增加：这种原因较为罕见，一般是由于药物导致血管内皮破坏或血栓性微血管病变等引起血小板的大量过度消耗，导致血小板减少。抗菌药物导致的DITP多见于β-内酰胺[9-10]、氟喹诺酮[11-12]、唑烷酮[13]等药物。氨基糖苷类药物导致DITP的报道不多，研究发现，庆大霉素和阿米卡星可通过抑制内源性凝血因子从而抑制血液凝固[14]，庆大霉素对血小板聚集的抑制作用是通过诱导活化血小板膜表面的GP完成的。因此笔者判断庆大霉素导致的血小板减少可能是由于免疫介导的血小板破坏增加。

2.3 其他影响因素分析

患者因素：患者为老年男性，器官功能减退，药物代谢、排泄能力下降，机体代偿功能衰退，有其他药物过敏史，ADR发生的概率增加。

用药频次：药品说明书要求本品为肌内注射或稀释后静脉滴注，一次80 mg（8万单位），或按体重一次1 ～ 1.7 mg·kg-1，每8小时1次。本例患者用法用量为80 mg，tid，ivgtt，在使用频次上未严格按照每8小时1次的要求，增加了药物蓄积的风险。

并用药物：患者5年前行PCI，术后长期服用的阿司匹林和氯吡格雷均有抑制血小板聚集的作用，增加了DITP的风险。

2.4 用药建议

庆大霉素属于氨基糖苷类抗菌药物，能够通过阻碍细菌蛋白合成而起到杀菌作用，主要用于革兰阴性菌引起的感染。在临床上庆大霉素导致的ADR主要为肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞等，其导致血液系统不良反应发生率较低[15]。由于多数DITP单纯表现为血小板减少，无其他临床症状[16]，但若发现或处理不及时，情况进一步恶化，将会导致患者严重出血，甚至危及生命。因此在临床使用可能导致血小板减少的药物时，应注意合理用药，谨慎联用能导致DITP的药物。在用药前详细询问患者的用药史和过敏史，过敏体质患者在使用相关药物时应多加关注。用药过程中注意定期监测血小板计数并观察临床症状，一旦发现血小板减少的指征应立即停用所有可疑药物。大部分DITP是可逆的，停药及对症治疗后可以痊愈。有严重出血症状者可在短期内给予糖皮质激素类药物，如泼尼松60 mg·d-1，疗程一周左右，血小板恢复正常水平后停药。危重患者可静脉输注免疫球蛋白以及血小板[17]。

综上，DITP是较为少见的药品不良反应，在使用可能会导致DITP的药物时，医师和药师应仔细评估患者用药风险，加强用药监护，确保患者用药安全。