红皮病型银屑病治疗进展

孙维纳 栗玉珍

哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科，哈尔滨，150000

红皮病型银屑病(erythrodermic psoriasis, EP)又称银屑病性剥脱性皮炎(psoriasis exfoliative dermatitis)，据估计约占银屑病患者的1%～2.25%[1],红皮病型银屑病从隐匿性水肿和红斑发作到迅速进展的严重脱皮，累及超过75%的身体表面积。由于电解质异常和营养物质流失，严重情况下会导致多器官衰竭和死亡。至今无特定生物标志物预测或监控EP发展。目前已经证明血清干扰素-γ(IFN-γ)在EP患者中水平高。EP患者的血管变化和细胞间表达的黏附分子远高于斑块状银屑病患者[2]。2010年，美国国家银屑病基金会医学委员会发表共识指南，主张不稳定病例使用环孢素或英夫利西单抗作为一线药物，阿维A和甲氨蝶呤用于较稳定病例。此后，有关新型药物功效的其他信息也相继出现。我们回顾有关EP治疗的最新数据，其中包括替代疗法，生物制剂等。

1 传统疗法

EP的有效治疗取决于支持治疗和处理根本原因。严重情况下，主张口服免疫抑制剂，例如环孢素、甲氨蝶呤等。尽管环孢素耐受性良好，但偶尔报道与药物相关不良事件，包括高血压、血浆肌酐和尿素氨水平升高、肾功不全、脑血管疾病、肠胃不适等[3]。长期使用甲氨蝶呤可能会增加肝毒性，肝纤维化和骨髓抑制的风险。阿维A可用于稳定患者，不良反应常见唇炎和脂质异常。随着EP临床研究不断发展，由于传统药物的不良反应，迫切需要生物制剂及替代疗法。

2 替代疗法

2.1 低剂量纳曲酮(low-dose naltrexone，LDN) 纳曲酮为特异性阿片类拮抗剂。Younger等[4]报道LDN可以降低促炎细胞因子，增加抗炎细胞因子能力。Beltran等[5]报道1例16年银屑病史女性，给予4.5 mg/d LDN治疗，3个月后症状明显改善，6个月后皮损消退，对皮肤科医生是种启示，可考虑使用LDN作为不能耐受传统药物的替代治疗。

2.2 阿普斯特(Apremilast) 阿普斯特[6,7]是一种磷酸二酯酶4 (PDE4)的小分子抑制剂，具有广泛抗炎作用，包括降低黏附分子表达，下调TNF、IL-17、IL-23等多种致炎细胞因子表达。阿普斯特的不良反应包括头痛、恶心、腹泻、上呼吸道感染、抑郁和体重下降等。有研究显示，EP患者口服阿普斯特发生的不良事件相对较小，可能是有效的选择[8-10]。Papadavid等[8]报道1例25年银屑病史男性患者，治疗潜伏性肺结核期间停用阿达木单抗，病情加重，广泛红斑。口服阿普斯特 30 mg治疗后的第20天，皮损完全清除。Arcilla等[10]建议阿普斯特作为治疗EP的一线药物。然而,有患者因出现心房颤动而停止使用。所以，需要未来进一步的临床试验研究。

3 生物制剂

银屑病的发病机制复杂，在多种不同细胞类型(包括角质形成细胞，T细胞和巨噬细胞/树突状细胞)之间相互作用。树突细胞及抗原提呈细胞产生IL-23，诱导Th17细胞分泌IL-17、IL-21、IL-22等Th17类细胞因子；IL-17也可由其他细胞类型产生，刺激角质形成细胞过度增殖或关节滑膜炎症反应。多研究表明，Th17细胞及IL-23/IL-17轴在银屑病的发病机制中起重要作用，为银屑病治疗提供重要靶点。近年来，许多生物疗法包括抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)和抗IL-17A药物已显示出有效结果。但前瞻性对照研究和可提供的试验数据较少，大多数据和临床证据是基于个案报道。在这里，我们查看有关EP生物制剂的最新数据。

3.1 肿瘤坏死因子抑制剂

3.1.1 依那西普(etanercept) 依那西普是一种可溶性重组肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)α受体融合蛋白。作为竞争性内源性抑制TNF，抑制TNF的炎症级联反应。一项24周前瞻性临床对照试验，10例EP患者中6例达到PASI 75，表明依那西普是EP的一种有效治疗选择[11]。Viguier等[12]报道6例患者使用依那西普单药治疗，4例在12～14周内达到PASI 75，2例出现感染。Fraga等[13]报道1例EP儿童联合使用环孢素和甲氨蝶呤治疗失败后，联用依那西普与甲氨蝶呤2年，未发现不良反应。

3.1.2 英夫利西单抗(infiximab) 英夫利西单抗是人鼠嵌合型单克隆抗体，与高亲和力的可溶性和膜结合性TNF-α相互作用，从而打断下游炎症级联反应[14]，通过补体介导等消除TNF-α产生细胞，诱导p53相关角质形成细胞凋亡。最早报道使用英夫利西单抗治疗EP是由于治疗期间所有的传统疗法均无效，但使用英夫利西单抗治疗反应良好[15]。一项前瞻性报告监测评估英夫利西单抗在746例患有不同银屑病亚型(包括斑块状银屑病，银屑病关节炎，脓疱性银屑病和EP)的日本患者有效性，认为英夫利西单抗是治疗难治性EP的一种高度有效且耐受性良好的选择[16]。其他研究也报告患有复杂的危及生命的EP患者对英夫利西单抗的快速反应[17,18]。英夫利西单抗还可用于快速控制EP，帮助患者过渡到其他药物，如1例诊断为EP和强直性脊柱炎的患者最初使用英夫利西单抗治疗48周之后，改用小剂量依那西普单药治疗34个月控制良好[19]。目前英夫利西单抗是最常报告用于EP的生物制剂。有研究将英夫利西单抗与常规药物(包括阿维A和甲氨蝶呤)联用的情况，并且多项研究显示优异结果[17,20,21]。

3.1.3 阿达木单抗(adalimumab) 阿达木单抗是高亲和力且特异性强的全人源性免疫球蛋白G1单克隆抗体，可以阻断TNF与其细胞表面p55和p57受体相互作用。Richetta等[22]报道1例银屑病、血友病和丙型肝炎病毒感染史患者，抗病毒治疗结束时，恶化为红皮病，未进行系统治疗。Richetta等使用阿达木单抗治疗，诱导剂量为第0周80 mg，以后40 mg/w，持续1个月，第3周得到有效缓解。此病例说明阿达木单抗的高效性和安全性。Viguier等[12]在一项回顾性研究发现，使用阿达木单抗的7人中有67%达到PASI 75，1/3患者BSA消退75%以上。

3.1.4 赛妥珠单抗(certolizumab pegol, CZP) 赛妥珠单抗是一种聚乙二醇化的抗TNF生物制剂。最近完成的一项2/3期多中心、双盲、前瞻性随机研究(NCT03051217)，对127例有中重度斑块状银屑病、广泛性脓疱性银屑病或EP的日本患者评估CZP的有效性和安全性，EP患者的结果尚在等待中。

EP存在菌血症和脓毒症的风险[23]，抗肿瘤坏死因子可增加其机会性感染和恶性肿瘤[24]风险。1例EP患者使用英夫利昔西单抗治疗后报道了致命性细菌性心内膜炎[24]。报道的此类生物制剂的不良事件包括尿路感染、瘙痒、输液反应、关节痛、肺炎、皮肤感染、淋巴瘤和免疫过敏性休克等。一些报道指出TNF抑制剂与心力衰竭的新发或恶化有关。

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3.2 IL-17及其受体拮抗剂

3.2.1 司库奇尤单抗(secukinumab) 司库奇尤单抗是一种全人源化的抗IL-17A单克隆抗体，选择性与IL-17A结合，阻止其与受体结合，抑制炎性细胞因子和趋化因子释放。一项多中心、回顾性研究纳入13例EP患者的实验结果显示，10例患者在4周内皮损清除，Damiani等[25]进行52周随访，得出司库奇尤单抗是一种安全有效的方法。值得注意的是，无反应患者是有大量饮酒、吸烟或吸食大麻史。Pescitelli等[31]评估司库奇尤单抗治疗的5例由斑块状银屑病引起的进展性EP患者，平均病史15年，3例患者因治疗中断而发病。80%的患者曾接受过全身治疗，60%曾接受过生物治疗。所有患者皆为皮下注射300 mg，每周1次。治疗后第4周和第16周用PASI和皮肤病生活质量指数量表DLQI得分进行疗效评估。第4周，60%的患者达到PASI 75，DLQI平均降低5分；第16周，100%的患者达到PASI 90，其中4例达到PASI 100，DLQI平均降低15分。无不良事件发生。但是，一组10例EP患者对司库奇尤单抗反应不佳，与斑块状银屑病相比，EP较差的反应可能由几个因素引起。首先，EP炎症反应可能更高，可能需要更高剂量或更短治疗间隔。其次，除IL-17外，其他炎症介质在EP中也可能很重要。 第三，低白蛋白血症(常与红皮病状态有关)可能会降低司库奇尤单抗的药效学。但是，其中大多数EP患者之前都有使用生物制剂失败的历史[26]。

3.2.2 依奇珠单抗(ixekizumab) 依奇珠单抗是人源化IgG4单克隆抗体，通过抑制IL-17A，阻断Th17介导的炎症反应。一项针对日本受试者的三期，多中心研究验证依奇珠单抗的有效性和安全性，所有患者第12周都达到PASI 75[27]，分别持续到24周和52周[28]。Okubo等[28]研究表明，8例受试者有6例接受依奇珠单抗治疗220周后，整体改善评分仍为缓解或改善，表明依奇珠单抗是EP的一种有效的长期治疗选择。一个高加索患者的EP报告显示类似结果，接受皮下注射依奇珠单抗(第0周注射160 mg，每2周注射80 mg，持续12周)，在第2周达到PASI 75，仅6周后完全缓解(PASI 100)。DLQI从30(第0周)降至12(第2周)和0(第6周)。患者继续接受治疗(每4周80 mg皮下注射)，最后一次随访(第24周)仍出现PASI 100[29]。此病例报告显示依奇珠单抗是一种非常有效的EP治疗方法，而且反应非常迅速。

3.2.3 布罗达单抗(brodalumab) 布罗达单抗是一种抗IL-17RA单克隆抗体，可抑制IL-17A、IL-17F、IL-17C和IL-17E (IL-25)生物活性，在日本被批准用于治疗银屑病的所有亚型。一项开放性、多中心、长期的三期研究[30]，第l天和前2周皮下注射布罗达单抗140 mg，以后每2周1次直到52周，第4周可增加剂量至210 mg，但不允许恢复到140 mg。12周时，50%达到PASI 90；52周时，88.9%达到PASI 90。显著改善18例(100%)日本EP患者的预后。

3.3 IL-12/IL-23拮抗剂

3.3.2 古塞奇尤单抗(guselkumab) 古塞奇尤单抗是一种人源化单克隆抗体，通过与IL-23的p19亚基结合而起作用。它选择性抑制IL-23，从而抑制多种效应细胞因子的产生。一项52周的三期，多中心，开放性研究，对11例日本EP患者表现强大疗效。10例患者第16周获得临床上显著反应并在观察到的52周内，改善生活质量(BSA：86%下降至7%)，这表明古塞奇尤单抗治疗EP的有效性[33]。另一报道是一例12年银屑病史男性患者，接受皮下注射古塞奇尤单抗，第20周时达到PASI 100。患者继续接受治疗，第48周时仍呈现PASI 100，未发生不良事件[34]。然而，至今关于EP治疗的数据非常有限，没有生物制剂被批准用于其治疗。此病例报告提示古塞奇尤单抗是一种高效、长期、安全的治疗方法。

3.3.3 Risankizumab Risankizumab是一种人源化IgG单克隆抗体，以IL-23的p19亚基为靶点的抗体，已被批准用于治疗中重度斑块状银屑病[35]。日本基于II期sustaIMM研究和III期ultIMMa-1研究、IMMspire研究的数据，首次批准用于治疗成人斑块状银屑病、泛发性脓疱型银屑病、EP和银屑病关节炎。

4 小结与展望

红皮病型银屑病是一种少见且严重的银屑病亚型。虽然EP的发病机制尚不完全清楚，但它与斑块状银屑病具有相同的TNF和IL-17A致病途径。由于其少见且缺乏更大规模的研究和临床试验，近年来EP治疗指南一直没有更新，目前还没有完整的证据表明一种治疗方法可以替代另一种。已经发表的大量EP病例报告偏向于阳性结果。然而，似乎有大量证据支持使用各种生物制剂和系统疗法作为EP的一线治疗。治疗方法的选择应基于患者的共病、临床情况和疾病严重程度。考虑到EP高并发症发生率和高死亡率，医生可能需要根据获得快速临床反应和避免更多的免疫抑制剂来平衡他们的选择。在精准医学时代下，迫切需要更好地了解EP的病理生理学和高质量的临床研究，并延长随访期，以更好地了解这种形式的银屑病，为EP患者带来新的希望。