宫颈癌盆腔复发应用个体化施源器1例病例报道

郭 昕，王金宝，程光惠

(吉林大学中日联谊医院 放射治疗科，吉林 长春130033)

1 临床资料

患者为67岁女性，6年前诊断为IB期(FIGO 2009)宫颈癌，行子宫切除术，术后病理为中-高分化腺癌，浸润深度约为1 cm，侵及子宫肌层，左右宫旁和阴道残端未见癌组织，盆腔淋巴结未见癌转移。术后行6 Gy/3f外照射治疗后拒绝继续治疗。3年前发现右侧宫旁复发，行尼妥珠单抗+顺铂化疗1周期，尼妥珠单抗+多西他赛+顺铂化疗1周期，尼妥珠单抗+多西他赛+奈达铂化3周期，而后进行全盆腔外照射12 Gy/6 f，因发现骨转移中止治疗，后给予宫旁复发病灶外照射60 Gy/30 f。3个月前再次复发，行白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂化疗1周期，白蛋白结合型紫杉醇+贝伐单抗化疗1周期，贝伐单抗+白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂化疗1周期，白蛋白结合型紫杉醇化疗1周期。为寻求进一步近距离放射治疗入吉林大学中日联谊医院。入院后查体发现阴道顶端粘连，长度约为3 cm，右侧宫旁轻微增厚。MRI显示，阴道残端右侧膀胱三角区可见结节状长T1长T2信号影，与输尿管开后处分界不清，大小约为1.9 cm × 1.3 cm，同时弥散信号增高，提示右侧输尿管继发梗阻，此外骶骨左侧可见斑片状长T1长T2信号影，边界不清，提示肿瘤存在骶骨转移。治疗方案：给予患者3D适形近距离放射治疗，在麻醉条件下通过超声引导进行施源器和插植针植入，植入后应用MRI进行定位，处方剂量为28 Gy/4f。患者子宫切除术阴道残端解剖结构较为特殊，阴道长度缩短，同时右侧瘤体与输尿管紧密相邻需要控制插植针植入深度，此外病灶被坐骨所遮挡，经会阴插植需要避开坐骨达到病灶处，标准施源器无法满足上述要求，因此应用3D打印技术建立个体化会阴插植模板及阴道圆柱形施源器。

应用SketchUp(v8.0，Trimble Inc.，USA)软件建模个体化施源器，以MUPIT施源器为设计基础，个体化施源器分为两个部分：阴道圆柱形施源器和会阴插植模板。阴道圆柱形施源器为会阴插植模板确定坐标原点和插植方向，主体部分由带折角的圆柱体和顶端的半球体组成，底端附加环状转换器。折角圆柱体的底面直径为20 mm，两端高度分别为20 mm和40 mm，所成夹角为165°，形成了沿长轴方向的15°偏移；顶端的半球体直径为20 mm，能够和折角圆柱的第二段高度40 mm部分平滑衔接；转换器为内径20.4 mm、外径30 mm、高度12 mm的圆环。插植模板的作用是引导插植操作，其整体形态为外轮廓65 mm × 75 mm的倒角矩形，厚度10 mm；中央位置设置直径30.4 mm的圆孔，组装时将阴道圆柱形施源器底端的转换器穿过圆孔；模板下方去掉直径25 mm的拱形区域，为插植过程中，经直肠探头的实时引导留出适宜空间。插植针孔垂直分布在模板上，遵循巴黎系统正方形插植规则，构成10 mm间距8行7列的方形矩阵，在矩阵中每一个单元正方形中心再添加一个针孔，可借助实时引导，细致调整所增加插植针的位置，实现剂量的适当外扩，弥补预计划与实际操作之间的误差。模板整体的最小插植间距为45度方向7.07 mm，符合巴黎系统插植间距的要求(8 mm-22 mm)。阴道圆柱形施源器应用3D打印机(MakerBot Replicator 5th Gen;MakerBot Industries,NY,USA)打印，会阴插植模板应用亚克力板切割制作。治疗时，将阴道圆柱形施源器安装在会阴插植模板上并置入阴道内，在经直肠超声引导下经模板根据预计划所确定位置和深度进行插植，并根据超声实时结果优化。

患者采用1次手术植入进行2次近距离放射治疗的加速分割方案，应用3D打印施源器行近距离放射治疗共计4次，近距离放射治疗施源器植入手术完成后用“T”字带固定，后行MRI影像定位，并在Oncentral治疗计划系统上勾画靶区和OARs。预计划中MRI见肿瘤侵犯右侧宫旁，且肿瘤紧挨输尿管，因此我们在近输尿管处植入2-3根插植针，同时应用斜向针插入坐骨后肿瘤。两次植入手术分别植入5枚和7枚插植针。患者BT总剂量为33.42 GyEQD2，膀胱D2cc总剂量为22.64 GyEQD2，直肠D2cc总剂量为13.53 GyEQD2，乙状结肠D2cc总剂量为2.55 GyEQD2，小肠D2cc总剂量为9.90 GyEQD2。根据时间-剂量-分次(Time-Dose-Fraction，TDF)模型时间衰减作用对于既往外照射剂量进行等效剂量的估算，BT+外照射GTV D90剂量为87.41 GyEQD2，HR-CTV D90剂量为71.72 GyEQD2，输尿管D0.1cc剂量为74.89 GyEQD2，输尿管D1cc剂量为60.42 GyEQD2。患者治疗期间无急性副反应发生，病情平稳。

2 讨论

近距离放射治疗是宫颈癌主要的治疗方案，近距离放射治疗可以有效改善患者局部预后情况[1]，具有局部剂量高、照射时间较短、定位精准等特点。既往研究证明对于接受过手术和放化疗的患者单独应用BT可以达到较好的疗效[2]。NCCN指南推荐对于放疗后复发未达到盆壁且病灶较小的患者，可选择应用近距离放射治疗。输尿管狭是窄宫颈癌放射治疗后常见的并发症之一[3]，研究发现放射治疗相关的输尿管狭窄多数发生在输尿管远端[4]，患者可能出现腰背疼痛不适等症状，易发生尿路感染，长期输尿管梗阻可能会引起肾功能损害，严重者可能导致肾衰竭的发生。本研究所报道的患者为子宫切除术后，无宫腔且阴道残端较短，同时病灶部位紧邻输尿管部位，垂直经会阴插植也受到坐骨的遮挡，无法应用标准化施源器治疗。我们利用3D打印技术，制作个体化会阴模板和阴道圆柱形模板行近距离治疗，采用1次手术植入进行2次近距离放射治疗的加速分割方案，控制插植针与输尿管的位置关系，以达到消除局部病灶目的，同时降低输尿管及其他危及器官剂量从而减少治疗期间急性副反应和晚期副反应发生的风险。

患者复发病灶位于右侧宫旁，插植受到坐骨遮挡，应用标准化施源器治疗时可能无法覆盖全部肿瘤，常需额外植入经会阴的组织间插植针，优化插植针分布，以提高HR-CTV的剂量覆盖率，但经会阴徒手插植可能因插植误差，导致插植针分布不合理影响剂量分布，即使利用经直肠超声实时引导反复调整插植方向也会给患者带来较大创伤。此外，患者子宫切除术后阴道长度较短，标准尺寸阴道圆柱形施源器可能无法适配阴道，从而影响靶区剂量。由于上述原因，我们根据患者情况应用3D打印技术设计并制作了个体化施源器。阴道圆柱形施源器采用15°折角式设计，以调整插植模板的方向，既保证插植针避开坐骨的遮挡，植入靶区，还可以使进针点仅位于外阴，而不伤及阴道壁。既往研究也证明3D打印个体化施源器有利于靶区的覆盖。Sethi R等[5]报道了3例利用3D打印阴道圆柱形施源器治疗解剖不适合标准尺寸施源器的妇科肿瘤患者，均取得满意效果。利用3D打印技术还可根据肿瘤所在位置设置插植针，从而进一步提高局部剂量，达到更好的高剂量靶区覆盖。Lindegaard等[6]人的研究也是利用3D打印技术制作了一个带有个体化斜向插植针引导孔的小型环形施源器治疗阴道狭窄的宫颈癌患者，施源器适配且靶区剂量覆盖良好。

既往研究对于放化疗后复发宫颈再程放疗无统一靶区剂量要求，应注根据患者既往放疗情况综合考虑剂量限值。Mahantshetty等人对于30例既往有放疗史的宫颈癌复发患者单独应用BT进行再程放疗，>40 GyEQD2剂量组局部控制率显著高于对照组(52% vs 34%)，具有更好的疗效[7]。本研究应用3D打印插植模板和阴道插植圆柱形模板治疗宫旁复发的宫颈癌患者，GTV D90BT剂量为33.42 GyEQD2，小于上述研究推荐剂量，主要是因为复发灶紧邻输尿管，为了保护危及器官限制了靶区剂量。参考一般宫颈癌剂量，ABS推荐EBRT+BT HR-CTV D90剂量应达到85-90 GyEQD2剂量；NCCN指南建议肿瘤较大或缓解程度较差的患者HR-CTV D90剂量不得低于87 GyEQD2。本研究患者既往外照射剂量根据TDF模型时间衰减作用估算的等效剂量，BT+外照射HR-CTV D90总剂量约为71.72 GyEQD2，患者预后情况有待进一步随访。

输尿管狭窄和损伤易发生在近距离放射治疗中，主要是由于插植针在植入过程中可能与输尿管距离过近，甚至穿透输尿管，造成输尿管梗阻、放疗剂量高，继而发生肾盂积水、肾实质损伤等[4]。对于但输尿管在既往近距离放射治疗研究中常常被忽略，其主要原因是输尿管位置在CT中难以判断。本研究病例应用超声实时引导插植针精准植入，而后行MRI影像定位，MRI下可以准确勾画输尿管的解剖结构和亚结构，判断插植针与各个危及器官相对位置，防止出现输尿管及其他危及器官放疗相关副反应。关于输尿管剂量相关研究，目前尚无统一的耐受剂量。Joshua等对于应用外照射+IC/IS近距离放射治疗的242例宫颈癌患者进行回顾性研究发现，输尿管D0.1cc≥77 Gy发生3级输尿管晚期副反应的发生率为28.6%，而D0.1cc<77 Gy发生3级输尿管晚期副反应的发生率为7.5%。在输尿管D0.1cc≥85 Gy和D0.1cc≥90 Gy发生3级输尿管晚期副反应的发生率分别为33.3%和40.0%[8]。本研究患者输尿管输尿管D0.1cc剂量为74.89 Gy，低于文献报道的77 Gy，预计患者输尿管严重副反应发生的可能性较低。

对于无法应用宫腔管等传统腔内/组织间插植的复发宫颈癌患者，可应用3D打印技术制作个体化施源器。3D打印制作的会阴插植模板和阴道圆柱形施源器插植模板引导的插植有更好的插植针分布和更好的剂量适形，保证靶区高剂量覆盖的同时能很好的保护OARs，3D打印技术对复杂形状病灶有较好的应用价值。同时应用超声实时引导，MRI影像定位保证插植针精准植入，可以有效保护输尿管等危及器官，提高患者生活质量。