艾瑞昔布片致呼吸困难1例

关丽英，李 忻

(吉林大学中日联谊医院，吉林 长春130033)

1 临床资料

患者，女，37岁，因关节疼痛，加重1个月入院。缘于3年前无明显诱因出现双手近端指间关节、掌指关节，双腕关节，双膝关节肿痛，伴晨僵，持续时间约10 min，就诊于吉林大学中日联谊医院门诊，诊断为“类风湿关节炎”，给予药物对症治疗(具体药物名称及剂量不详)，患者未规律服用药物。此后，症状逐渐加重，无明显诱因出现双肩关节、双肘关节疼痛，伴晨僵，曾自行口服止疼药物(具体药物及剂量不详)，症状略减轻。1个月前上述症状加重，双髋关节、膝关节疼痛，无腰骶部疼痛及晨僵。病程中，偶有心悸、盗汗，间断头痛、头晕，偶咳嗽、无咳痰，其他无特殊情况。查体：体温36.1℃，脉搏82次/分，呼吸18次/分，血压100/72 mmHg。右手食指末节缺如，双肩关节，左手第四指近端指间关节压痛(+)。入院诊断：类风湿性关节炎。既往哮喘病史1年，应用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(信必可都保)，每日2次。辅助检查(2020-12-06)：AST 43.88 IU·L-1，ALT 47.82 IU·L-1，抗CCP抗体 356.95 RU·ML-1，IGA 5.18 g·l-1，RF 99.3 IU·ML-1,IGE 343 IU·L-1，CRP 78.05 mg·l-1，ESR 47 mm·h-1。下肢髋关节MR：双髋关节腔积液，右侧为著。右侧耻骨肌及长、短收肌内渗出。下肢-骶髂关节正位：右侧骶髂关节炎可能性大。根据类风湿性关节炎美国风湿病学会1987年修定的分类标准[1]，该患者符合类风湿关节炎的诊断，给予镇痛、调节骨代谢治疗。暂给予艾瑞昔布片(0.1 g，每日2次，口服)，抗炎治疗。金骨莲胶囊(0.5 g，每日3次，口服)，调节骨代谢。患者口服艾瑞昔布第三日后出现过敏反应，表现为流涕，呼吸困难，给予地塞米松磷酸钠注射液(5 mg，肌注)，持续低流量吸氧后症状好转，停止口服艾瑞昔布片，过敏症状未再出现。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家食品药品监督管理总局《药品不良反应报告和监测管理办法》[2]，对该例不良反应进行关联性评价：①该患者入院第一日给予艾瑞昔布片，入院第三日口服艾瑞昔布片半小时后出现过敏反应，表现为流涕、呼吸困难。用药与不良反应有合理的时间关系。②艾瑞昔布片说明书中描述：艾瑞昔布与一般的非甾体类抗炎药物相同，在未服用本品的患者中可以发生过敏反应。③给予该患者地塞米松磷酸钠注射液5 mg，肌肉注射，持续低流量吸氧后症状好转，同时停止口服艾瑞昔布片。④该患者未再次使用该药物，类似症状未再次出现。⑤该患者有哮喘病史，规律使用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(信必可都保)，该药不良反应中，支气管痉挛的发生概率为罕见(≥1/10000,<1/1000)，患者近一年一直使用此药，未发生相关的不良反应，考虑此药可能性不大。患者入院后使用的药品有金骨莲胶囊、复方骨肽粉针、水飞蓟宾胶囊，金骨莲说明书不良反应的描述为个别患者服药后会食道梗阻，不适之感，或胃肠不适感。复方骨肽粉针不良反应描述为偶有发热、皮疹。水飞蓟宾胶囊不良反应的描述为主要表现为轻微的胃肠道症状(恶心、呃逆)和胸闷等。均无呼吸困难的不良反应。综上，该患者出现呼吸困难的不良反应与艾瑞昔布片的关联性评价为“很可能”。

2.2 不良反应发生机制

环氧合酶(COX)有2种同工酶:环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)。艾瑞昔布为我国自主研发的COX-2抑制剂。艾瑞昔布通过抑制COX发挥药理作用，其特点是对 COX-2“适度抑制”[3]，即对COX-2有选择性抑制作用，但选择性不过强，对COX-2和COX-1 的抑制活性调节在一定的范围内[4]，在消除炎症的同时，维持了前列环素(PGI2)和血栓素 A2(TxA2)之间功能的平衡。

艾瑞昔布在首次使用本品的患者中可能发生过敏反应。但在服用艾瑞昔布的临床研究患者中，未发生过敏反应和血管神经性水肿。在现有的报道中也未见关于艾瑞昔布发生过敏反应的报道。艾瑞昔布上市时临床样本量比较少，其不良事件可参照其同类药物塞来昔布胶囊。一项关于塞来昔布不良反应文献回顾性分析[5]中，收集2001年到2018年国内外公开报道的57例塞来昔布的不良反应案例，其中累计呼吸系统14例，主要以咽部充血、呼吸困难为主，构成比为6.57%。艾瑞昔布发生过敏反应的机制并不清楚。但欧洲药物过敏协作组[6]将非甾体抗炎药(NSAIDs)发生超敏反应根据发病机制和临床表现的不同，分为第1类非免疫机制介导的超敏反应和第2类免疫机制介导的超敏反应。第一类超敏反应在不同化学结构的NSAIDs中存在交叉反应；第二类即为过敏反应，在不同类型化学结构的药物中无交叉反应[7]。第1类非免疫机制介导的超敏反应的第1亚型为NSAIDs加重呼吸道疾病，患者有鼻窦炎、鼻息肉、哮喘基础病史，阿司匹林及其他 NSAIDs药物可诱发鼻塞、流涕、鼻痒、喷嚏等鼻部症状，以及呼吸困难喘息等肺部症状[7]。症状通常在给药0.5-3 h发生。该患者不良反应表现及有哮喘病史符合该亚型，但患者用药2天后发生不良反应，提示艾瑞昔布的不良反应可能存在潜伏期，属迟发型。患者出院后使用其他类NSAIDs(洛索洛芬钠片)未发生过敏反应，提示艾瑞昔布的过敏反应也可能有免疫机制介导参与，需进一步的临床研究确定。

2.3 用药过程中的注意事项

非甾体抗炎药是临床上常见的解热镇痛抗炎药物，已经成为全球处方量最大的药物之一[8]。NSAIDs可以有效缓解患者关节疼痛的症状，是类风湿关节炎急性发作期的常用治疗药物[9]。艾瑞昔布作为昔布类药物中唯一的国产新药，近些年的用量增长率较快，故在临床应用过程中应严格掌握其适应症，结合患者病史及身体情况，尽量短期、小剂量使用。同时应注意对其不良反应进行预防，尤其是用药的初期，医师、护士及临床药师应对患者进行密切观察，如发生不良反应及时采取救治措施，确患者用药的安全性和有效性，从而提高患者用药依从性。