瑞舒伐他汀与阿托伐他汀疗效及在特殊人群使用的比较研究进展

刘冰洁，刘 涛

据《中国心血管病报告2018》[1]显示，目前中国心血管疾病患病率依然持续上升，根据推算，我国心血管疾病现患人数为2.9亿人，冠心病有1 100万人，脑卒中有1 300万人。动脉粥样硬化为动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的病理特点，以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素，降低LDL-C可明显降低ASCVD的发病率及改善ASCVD病人的预后。他汀类药物(statins)又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体，加速血清LDL分解代谢，显著降低血浆LDL水平。他汀类药物是冠心病治疗的基础用药，多数ASCVD相关指南[2-5]均对他汀类药物的使用进行推荐。目前我国使用的他汀类药物有多种，阿托伐他汀及瑞舒伐他汀为现今临床上使用最广泛的他汀类降脂药物，关于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的选择，目前临床指南尚未进行明确的推荐。

1 降低LDL-C疗效比较

中国成人血脂异常防治指南[6]中对阿托伐他汀及瑞舒伐他汀的推荐起始剂量为阿托伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀5 mg/d，目前临床常用剂量为阿托伐他汀20 mg/d，瑞舒伐他汀10 mg/d。

1.1 指南推荐起始剂量疗效比较 多个研究发现，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀5 mg有效率大于阿托伐他汀10 mg，但在这些研究中组间差异无统计学意义或未进行统计学比较[7-10]，这些研究表明起始剂量的瑞舒伐他汀非劣效于阿托伐他汀。Zhao等[8]进行了一项前瞻性、多中心、随机、双盲、主动对照试验，最终共纳入414例病人，结果表明，瑞舒伐他汀5 mg组在降低LDL-C方面非劣效于阿托伐他汀10 mg组(-41.70%与-38.67%，P=0.132)，其在LDL-C达标率方面也不低于阿托伐他汀10 mg组(61.0%与58.3%，P=0.567 6)。也有多个研究表明瑞舒伐他汀5 mg在降低LDL-C方面优于阿托伐他汀10 mg，且差异均有统计学意义[11-16]。其中吴章英等[11]进行的一项纳入315例病人的随机、双盲、阳性药平行对照的多中心试验显示，用药8周后瑞舒伐他汀5 mg组LDL-C水平基线变化率大于阿托伐他汀10 mg组(-42.5±17.0%与-36.5±17.1%，P<0.05)。SUBARU研究[12]为一项在日本进行的多中心、随机、对照试验，最终405例病人完成研究，结果显示，瑞舒伐他汀5 mg组降低LDL-C的能力优于阿托伐他汀10 mg组(-6.0±17.0%与-1.2±14.7%，P<0.01)，而且瑞舒伐他汀5 mg组LDL-C达标率亦明显高于阿托伐他汀10 mg组(80.3%与67.3%，P<0.01)。Blasetto等[16]的双盲、随机、平行、对照、多中心研究试验中，瑞舒伐他汀5 mg组纳入了390例病人，阿托伐他汀10 mg组纳入了393例病人，治疗12周后，结果显示，与阿托伐他汀10 mg组相比，瑞舒伐他汀5 mg组LDL-C降低幅度更大(-41.9%与-36.4%，P<0.001)。Zhang等[17]于2018年发表的Meta分析共纳入16项研究，包含5 930例病人，比较了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在降低东亚高脂血症病人LDL-C水平方面的疗效性和安全性，结果显示，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀5 mg组比阿托伐他汀10 mg组降低更明显(P<0.05)。

1.2 临床常用剂量疗效比较 有大量研究结果显示，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀10 mg组优于阿托伐他汀20 mg组，且差异均有统计学意义(P<0.05)[18-23]。CORALL研究[21]是一项在荷兰进行的多中心、随机、对照试验，结果显示，相较于阿托伐他汀20mg组，瑞舒伐他汀10mg组降低LDL-C更明显(-45.9%与-41.3%，P<0.05)，且瑞舒伐他汀10 mg组的LDL-C达标率亦高于阿托伐他汀20 mg组(LDL-C<2.6 mmol/L：81.5%与73.5%，LDL-C<2.5 mmol/L ：77.7%与70.5%，P均<0.05)。STELLAR研究[24]对二者在LDL-C达标率方面进行了比较，共纳入2 239例病人，结果显示，瑞舒伐他汀10 mg组达标率大于阿托伐他汀20 mg组(LDL-C<2.6 mmol/L：53%与44%，LDL-C<2.5 mmol/L：85%与78%)。MERCURY Ⅰ研究[25]为一项随机、开放标签、5臂、平行组、2期、多中心试验，其中瑞舒伐他汀10 mg组纳入552例病人，阿托伐他汀20 mg组纳入952例病人，对瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的LDL-C达标率进行了比较，结果表明，瑞舒伐他汀10 mg组LDL-C达标率高于阿托伐他汀20 mg组(80%与74%，P<0.01)。Zhang等[17]的Meta分析也对10 mg瑞舒伐他汀与20 mg阿托伐他汀降低LDL-C的疗效进行了比较，结果表明，相较于阿托伐他汀20 mg组，瑞舒伐他汀10 mg组降低LDL-C效果更明显(P<0.05)。

1.3 治疗动脉粥样硬化斑块的疗效比较 多项临床试验证明，他汀类药物可逆转动脉粥样硬化斑块，降低心血管事件[26-27]。瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在逆转动脉粥样硬化斑块方面的程度亦有所不同。ARTMAP试验[26]研究了瑞舒伐他汀10 mg和阿托伐他汀20 mg在轻度冠状动脉粥样硬化斑块病人中逆转斑块的效果，共纳入350例病人，随访6个月后进行常规冠状动脉造影和血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)检查，结果显示阿托伐他汀20 mg组动脉粥样硬化斑块总体积(total atheroma volume，TAV)的百分比变化明显小于瑞舒伐他汀10 mg组(P=0.018)。SATURN研究[27]是一项纳入1 039例冠心病病人的多中心、双盲、随机对照试验，治疗24个月后，结果显示，与阿托伐他汀80 mg组相比，瑞舒伐他汀40 mg组动脉粥样硬化斑块总体积下降幅度更大(P<0.01)。Kumar等[28]的Meta分析研究了瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在1∶2剂量(分别为瑞舒伐他汀/阿托伐他汀剂量为10 mg/20 mg、20 mg/40 mg、40 mg/80 mg)时对冠状动脉粥样硬化斑块体积(动脉粥样硬化斑块体积百分比变化)的影响，结果显示，与阿托伐他汀组相比，瑞舒伐他汀组治疗冠状动脉粥样硬化斑块导致动脉粥样硬化斑块体积百分比降低更明显，动脉粥样硬化总体积的减少也更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀在减少冠状动脉粥样硬化斑块体积方面更有效。

2 在特殊人群使用的比较

2.1 慢性肾脏疾病 PLANET Ⅰ试验[29]是一项多中心、双盲、随机、平行分组试验，对有蛋白尿[尿蛋白与肌酐比值(UPCR)500～5 000 mg/g]的1型或2型糖尿病病人进行他汀治疗，试验排除了严重肾功能损害[随机分组前1周肾小球滤过率<40 mL/(min·1.73 m2)]的病人，治疗52周后，结果显示，阿托伐他汀80 mg组UPCR低于基线水平(P=0.033)，而瑞舒伐他汀10 mg组和40 mg组与基线水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的影响差异也有统计学意义(P<0.05)，阿托伐他汀80 mg组eGFR与基线相比差异无统计学意义(P=0.73)，瑞舒伐他汀40 mg组eGFR则明显降低(P=0.036)。PLANET Ⅰ研究表明，阿托伐他汀治疗1年后，尿蛋白排泄减少，在给予瑞舒伐他汀的病人中，尿蛋白排泄量与基线相比差异无统计学意义(P<0.05)，且eGFR明显低于基线水平，血清肌酐加倍和急性肾功能衰竭更常见，在此研究中，研究者结合了来自PLANETⅠ和PLANET Ⅱ的数据(一项类似的随机平行研究，237例有蛋白尿但没有糖尿病的病人)，分析显示，与瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀显著降低了UPCR。尽管大剂量瑞舒伐他汀比大剂量阿托伐他汀降低血脂效果更明显，但阿托伐他汀似乎对所研究的慢性肾脏疾病人群有更大的肾脏保护作用。Su等[30]的Meta分析中，将他汀类药物对肾脏疾病预后的影响进行了系统评价，纳入了57项符合条件的试验，共包含143 888例病人，亚组分析显示，与瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀明显减缓了直接比较试验中病人eGFR下降的速度，与瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀在直接比较试验中明显降低了尿白蛋白肌酐比与尿蛋白肌酐比。

2.2 预防造影剂肾病 有研究对瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在预防造影剂肾病方面进行了比较，Liu等[31]在我国进行了一项前瞻性研究，共纳入了1 078例接受经皮冠状动脉介入治疗的慢性肾脏疾病病人，分为瑞舒伐他汀10 mg组和阿托伐他汀20 mg组，对其进行他汀预处理，研究结果显示，两组造影剂肾病的发生率比较差异无统计学意义(5.9%与5.2%，P=0.684)，两组住院死亡率比较差异无统计学意义(0.4%与1.5%，P=0.141)，瑞舒伐他汀组的院内主要心血管不良事件发生率低于阿托伐他汀组(1.8%与5.5%，P=0.013)，院外随访两组全因死亡率(7.76%与5.36%，P=0.193)与主要心血管不良事件发生率(26.48%与21.28%，P=0.243)比较差异均无统计学意义。ROSA-CIN试验[32]是一项在土耳其进行的研究，结果显示，瑞舒伐他汀40 mg组与阿托伐他汀80 mg组肾功能障碍指标比较差异无统计学意义(P<0.05)。Zhou[33]的网状Meta分析纳入了21项随机对照试验，共6 385例病人，结果显示，在降低对比剂导致的急性肾损伤风险方面，阿托伐他汀高剂量组和瑞舒伐他汀高剂量组可能是最好的治疗方法。阿托伐他汀高剂量组与瑞舒伐他汀高剂量组在降低对比剂导致的急性肾损伤风险方面的疗效相当。瑞舒伐他汀常规剂量显示出显著的有益效果，而阿托伐他汀常规剂量没有显示有利效果。

2.3 对尿酸的影响比较 ATOROS研究[34]是一项为期24周的随机对照试验，研究显示，阿托伐他汀组血尿酸水平显著降低(P<0.01)，但瑞舒伐他汀组未见明显降低，即使校正了两组治疗前的血尿酸水平，阿托伐他汀组的降尿酸作用也明显高于瑞舒伐他汀组。Derosa等[35]的Meta分析共纳入了9项随机对照研究，Meta分析结果显示他汀类药物治疗后血尿酸水平明显下降，但似乎并不是一个类效应，其亚组分析结果显示，阿托伐他汀可显著降低血尿酸水平，而瑞舒伐他汀则未能降低血尿酸水平。

2.4 对氯吡格雷抗血小板聚集作用的影响 OSCAR研究[36]为一项前瞻性研究，给予行冠状动脉支架植入术的非ST段抬高急性冠脉综合征病人阿司匹林、氯吡格雷与他汀类药物治疗，治疗1个月后，结果显示，瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组对氯吡格雷的抗血小板聚集作用差异无统计学意义(P>0.05)，随访期间两组缺血性事件、出血性事件，或是与他汀类药物治疗相关的副作用差异均无统计学意义。PEARL研究[37]是一项前瞻性、随机、2期、交叉试验，对稳定型冠心病病人行氯吡格雷、阿司匹林与他汀类药物治疗，结果显示，阿托伐他汀治疗30 d后，血小板反应性与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，瑞舒伐他汀治疗30 d后，血小板反应性与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。An等[38]的Meta分析结果表明CYP3A4代谢(阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西伐他汀)和非CYP3A4代谢(普伐他汀、瑞舒伐他汀)的他汀类药物对血小板活性、脂质代谢和临床预后的影响相似，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对氯吡格雷的抗血小板聚集作用无明显影响。

综上所述，就目前研究来看，无论指南推荐起始剂量还是临床常用剂量，瑞舒伐他汀在降低LDL-C方面均优于阿托伐他汀；在逆转斑块方面，瑞舒伐他汀亦优于阿托伐他汀；对于慢性肾脏疾病病人，阿托伐他汀因其降低尿蛋白及延缓eGFR下降而优于瑞舒伐他汀，而在预防造影剂肾病方面具有相似的疗效；对于高尿酸血症病人，因为阿托伐他汀显示出降低血尿酸水平的作用而更有益，但还需更多的大规模临床试验进一步证实；在药物相互作用方面，无论是CYP3A4代谢的阿托伐他汀还是非CYP3A4代谢的瑞舒伐他汀均对氯吡格雷的抗血小板聚集作用无明显影响。