睡眠呼吸紊乱与心力衰竭相关性的研究进展

薛兴伟，蔡 恒

睡眠期间常出现呼吸紊乱。传统上，睡眠呼吸紊乱(sleep-disordered breathing，SDB)分为两种主要类型：阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)。阻塞性睡眠呼吸暂停的人群患病率约为20%，是最常见的睡眠呼吸紊乱类型[1]。充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)和收缩功能障碍的病人睡眠呼吸障碍的患病率很高，以Cheyne-Stokes呼吸和中枢性睡眠呼吸暂停为主要表现形式[2]。中枢性睡眠呼吸暂停的发生机制主要是睡眠期间的呼吸失调和呼吸不足，导致通气不足和气体交换不足重复发作，过度通气频繁发作，伴有氧饱和度下降，之后会出现睡眠破碎和觉醒。另一种形式的睡眠障碍是阻塞性睡眠呼吸暂停，在一般人群中也很常见，主要包括上呼吸道阻力和阻塞增加，胸内负压升高，通气无效，导致缺氧和唤醒。中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的主要区别在于前者的呼吸驱动不足，而后者的呼吸驱动无效。阻塞性睡眠呼吸暂停在超重病人和颈围增加的病人中更常见[3]。睡眠碎片化是阻塞性睡眠呼吸暂停的主要标志之一，可诱发炎症、氧化应激和交感神经激活，并可能导致心血管不良后果。国外一项研究发现，在健康小鼠和心力衰竭小鼠中，同时对两组模拟阻塞性睡眠呼吸暂停中的睡眠碎片化，结果显示在健康或心力衰竭小鼠中，睡眠碎片化均未引起结构或功能性心脏超声参数的显著变化[4]。两种形式的睡眠呼吸暂停都会导致白天嗜睡和生活质量下降。尽管两种形式的睡眠呼吸暂停具有不同的机制，但是两者都会导致睡眠结构紊乱，缺氧发作，交感神经激活，白天嗜睡，并且与高血压、肺动脉高压、室上性和室性心律失常、左心室重构和不良心血管事件具有相关性[5]。一些最早的观察性研究报告了打鼾(睡眠呼吸暂停的替代观察指标)与心血管疾病之间的关联。从那时起大规模的流行病学研究逐渐证实了阻塞性睡眠呼吸暂停(通过睡眠研究测量)和心血管疾病之间的关联，并且在校正常见心血管疾病风险因素后剩余风险仍增加[6]。现综述心力衰竭中出现睡眠呼吸紊乱的流行病学、机制、治疗，为心力衰竭病人出现睡眠呼吸紊乱的治疗提供参考依据。

1 流行病学

睡眠呼吸紊乱在心力衰竭中十分普遍[7]，心力衰竭病人的睡眠呼吸紊乱患病率为50%～75%。稳定性心力衰竭病人的患病率与保留射血分数(HF-pEF)病人和低射血分数(HF-rEF)病人相似，在急性失代偿性心力衰竭病人中则偏高。在优化了药物治疗方案后，心力衰竭病人仍存在高住院率、高发病率、高死亡率以及严重的生活质量下降。在心力衰竭病人中两种睡眠呼吸紊乱类型都可以见到，阻塞性睡眠呼吸暂停是HF-pEF病人中主要的睡眠呼吸紊乱类型(69%～81%)，中枢性睡眠呼吸暂停和Cheyne-Stokes呼吸则在HF-rEF病人中更常见(25%～40%)[8]。新近的研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停引起的低氧负担在心血管疾病的发展中起着重要作用。在一项对2 872例老年男性病人进行的队列研究中，严重的夜间低氧血症病人(定义为超过10%的睡眠时间的夜间氧饱和度<90%)与没有夜间缺氧的病人相比，卒中风险增加1.8倍。另一项前瞻性研究对112例心肌梗死病人进行了夜间睡眠呼吸监测，发现夜间低氧血症是主要心脏不良事件的独立危险因素[9]。有数据显示，HFrEF病人发生周期性呼吸的患病率是25%～40%，男性为著，与左心功能不全的严重程度和心房颤动具有明显相关性。欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)建议将“Cheyne-Stokes呼吸”这一历史用语替换为“心衰时的周期性呼吸”[10]。国内一项对65例心力衰竭病人的研究通过评估阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)与心脏功能各项指标包括心肌做功指数(Tei指数)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等的关系，表明随着心功能的衰减，OSAHS的发生率增高，且在心功能Ⅳ级时发生率高达90%。Tei指数成为评价缺血性心肌病心力衰竭合并OSAHS病人病情的有效指标[11]。另有一项研究表明心力衰竭病人中OSAHS较普通人群更常见，中-重度睡眠呼吸暂停比例明显升高。心力衰竭合并OSAHS病人的 LVEF更低，且睡眠呼吸暂停程度越重，C反应蛋白(CRP)升高越明显[12]。

2 机 制

2.1 周期性呼吸、混合室效应与时相错位 国外学者认为，周期性呼吸是一个值得关注的名词，超过三分之一的心力衰竭病人存在包括周期性呼吸在内的中枢性睡眠呼吸暂停，并且与不良结局高度相关[13]。其特征是每分通气量、潮气量、二氧化碳(CO2)产生量的周期性波动。在少数情况下，心脏和呼吸频率也会出现一些波动。然而，在呼吸交换比(RER)上观察到最引人注目的波动是二氧化碳分压与氧分压比值。运动过程中出现的周期性呼吸最初认为是没有意义的，但现在经常观察到，并被认为是疾病严重程度和预后较差的标志。周期性呼吸可分为生理性和病理性，生理性常见于婴儿、儿童及运动状态下的健康人，病理性则常见于高原地区的人、心力衰竭病人，且具有一定的药物相关性，例如阿片类药物[14]。周期性呼吸是一种相关参数的缓慢的、突出的、一致的波动，可能在整个运动持续存在，或仅在运动的早期阶段出现，通常达到无氧阈值。周期性呼吸主要发生在严重心力衰竭病人中，总发病率为7%～51%。运动诱发的周期性呼吸在男性中发生的相对频繁，但在患有慢性心力衰竭的女性个体中则不然。周期性呼吸的生理学尚不清楚，但对于交感神经活动增加、心输出量低、脑血管对CO2的反应都有明确的作用[15]。这与国内学者孙兴国教授[16]对于发生在CHF中的睡眠呼吸紊乱的机制阐述不谋而合，孙教授认为，可以解释为“混合室效应”和“时相错位”，一个正常的心脏，可以较好地将肺静脉呼吸信号传送至动脉，仅有较小幅度的信号衰减。但是一个衰竭的心脏使呼吸调控信号达到动脉的波浪式信号大幅度衰减且传输时间延长，从而造成呼吸幅度(潮气量)的逐渐降低。心力衰竭病人快慢化学感受器的时间差异造成“呼吸时相错位”，动脉血液信号触发外周快反应化学感受器直接调控下次呼吸，仅仅延迟2～3次心跳，大约3 s；但动脉信号经过脑脊液等弥散到延髓背侧中枢化学感受器延迟30 s；由此造成肺和外周化学感受器接受过度通气时，而慢反应中枢化学感受器仍然处在30 s前的过低通气信息；反之亦然，产生“时相错位”。CHF的低心输出量意味着延长了循环时间，从而延长了从肺到颈动脉的血气输送，并延长了周期性呼吸周期[17]。

2.2 神经内分泌因素 CHF中升高的肺血管压力(尤其是在卧床时出现中央液体移位)可能会导致肺纤维化和无效换气增加，CO2敏感性降低以及较小CO2储备。这种“呼吸刺激”可能减少CHF中的CO2轻度滞留[18]。Cheyne-Stokes呼吸的机制也可能与左心室后倾失败有关，左心室充盈压增加引起肺迷走神经刺激因子激活导致肺充血。这会引起过度换气导致低碳酸血症。当动脉二氧化碳分压低于呼吸暂停阈值导致呼吸模式振荡时，Cheyne-Stokes呼吸就会发生。由于左心室功能的减少延迟了肺和化学感受器之间的循环时间，因此，化学感受器对CO2的敏感性增加成为Cheyne-Stokes呼吸发生的一个主要决定因素[19]。肺的化学感受器敏感性升高，可使呼吸暂停从阻塞性向中枢性转换，而心力衰竭并发中枢性呼吸暂停则预示着极高的心源性猝死风险[20]。HFpEF病人通常不出现左心室扩张，但会出现室壁肥厚和左心房扩大，这是充盈压增加的迹象。在这些病人中，左心室充盈或抽吸能力受损是导致心力衰竭的主要原因。 HFrEF可表现为左心室扩张，临床特征是肺淤血和射血分数减少引起的呼吸困难、周围组织水肿和疲劳症状。心力衰竭和睡眠呼吸紊乱之间存在相互影响的关系。由于反复缺氧，睡眠结构紊乱和交感神经激活，睡眠呼吸紊乱可能会加速心肌重塑和影响心肌功能[21]。日本学者发表了一项关于9例CHF病人的研究[美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级和Ⅲ级，睡眠呼吸暂停，自适应伺服通气(ASV)治疗6个月]，通过心脏超声心动图和I-间碘苄胍核素心肌显像(I-MIBG)研究左心室功能，观察血浆脑钠肽(BNP)浓度，尿液和血浆儿茶酚胺在基线和ASV治疗6个月后的肾上腺素能神经元功能，结果ASV治疗显著改善了呼吸暂停低通气指数(AHI)及BNP水平，在影像学研究中，LVEF有一个小的提升，差异无统计学意义(P>0.05)。早期I-MIBG成像的心-肠比率从2.19±0.58提高到2.40±0.67(P=0.045)；在延迟成像中该比率没有变化，在15 min和4 h成像中心肌I-MIBG冲洗率没有任何变化。在C-HED心脏正电子发射计算机体层显像(PET)成像中，观察到在30～40 min成像时心肌示踪剂保留的改善为0.068±0.033至0.075±0.034(P=0.029)。基于这些结果，得出结论，ASV可能改善CHF病人的突触前心脏交感神经功能[22]。

2.3 其他 有国外资料表明，右心衰竭可增加因头侧液体移位导致睡眠时仰卧位上气道变窄的可能性[23]。也许CHF与睡眠呼吸紊乱之间的关系比简单的因果关系复杂得多。针对基本疾病过程的附带现象的治疗可能不会改变基础疾病过程的自然历史，甚至可能因其对其他生物过程的影响而导致伤害。心脏病学领域通过几项大型研究艰难地了解了这一点，同时评估了抗心律失常药物治疗心脏病病人心律失常的作用，以及CHF病人使用正性肌力药物的情况。在确定治疗目标以改变CHF的自然史之前，需要更好地理解CHF与睡眠呼吸紊乱之间的关系。

3 治疗现状

3.1 无创呼吸机治疗 缺血性心脏病是世界上最常见的死亡原因，并且发生率迅速增加。心力衰竭的特征是轻度活动期间的疲劳和呼吸困难以及睡眠时呼吸紊乱。特别是中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停的睡眠呼吸障碍在CHF病人中非常普遍。一项荟萃分析表明，气道正压(PAP)治疗可提高患有中枢性睡眠呼吸暂停的心力衰竭病人的生存率，改善预后。然而，最近的试验发现包括PAP疗法在内的ASV具有更高的全因死亡率和心血管死亡率风险[24]。过去10年内中枢性睡眠呼吸暂停在睡眠领域引起了相当大的兴趣。早期检测和诊断以及睡眠期间中枢呼吸紊乱的适当治疗仍然具有挑战性。根据睡眠期间呼吸紊乱的类型、血气改变和通气控制，提出了目前中枢性睡眠呼吸暂停的治疗适应证和观点。中枢性睡眠呼吸暂停的治疗选择取决于多导睡眠图观察到的呼吸紊乱的类型，在具有正常心率和通气不稳定性的中枢性睡眠呼吸暂停中，推荐使用ASV。持续气道正压通气(CPAP)是阻塞性睡眠呼吸暂停病人最常用的呼吸辅助形式，而ASV是中枢性睡眠呼吸暂停病人最常用的通气辅助[25]。ASV是一种利用算法驱动的关闭循环呼吸机系统用以维持中枢性睡眠呼吸暂停病人的正常呼吸模式。不同的制造商在其自适应呼吸机装置中使用不同的算法，但它们都实现了在中枢性睡眠呼吸暂停病人中维持正常呼吸模式的目标。一些较小的研究显示ASV对CHF和中枢性睡眠呼吸暂停病人白天嗜睡减少和夜间睡眠碎片化减少的主观参数有益。此外，心脏表现的几个CHF相关神经内分泌参数也可以得到改善[26]。在CHF和中枢性睡眠呼吸暂停病人中越来越多地使用这种呼吸机系统，为了确定ASV在CHF和中枢性睡眠呼吸暂停病人中的作用，国外进行了一项大型多中心随机研究(SERVO-HF研究)，SERVO-HF研究入选标准为NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级CHF、LVEF<45%，AHI>15次/h。该研究将1 325例病人随机分配到睡眠期间接受ASV治疗(治疗组)和无辅助通气(对照组)两组，主要终点是不良事件发生的时间[综合终点：死亡率、心脏移植、需要植入心室辅助装置的CHF恶化、植入心律转复器(ICD)病人的休克以及因CHF恶化而意料之外的住院治疗]，尽管治疗组的AHI显著降低且主观症状改善明显，但治疗组和对照组在主要终点上差异无统计学意义，出乎意料的是，与对照组相比，治疗组心血管死亡率更高(10%与7.5%)，心血管死亡率相对风险增加33%。这种风险随着时间的推移保持不变，并且与治疗组病人的症状改善无关。这些结果违背了在中枢性睡眠呼吸暂停病人中使用ASV改善不良心脏事件的预期[27]。国内一项纳入65例急性失代偿性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停病人的研究，在使用CPAP后相对于非CPAP组夜间急性心力衰竭的发生率降低，N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)下降，但远期猝死及心律失常的发生率无明显变化[28]。确切的原因目前尚不清楚，目前仍有争论，需进一步细分，研究关于中枢性睡眠呼吸暂停机制的新可能性。ASV期间交感迷走神经平衡的紊乱可能有助于解释ASV期间死亡率的增加。由于在快速眼动(REM)睡眠中交感神经张力最高，而在N3睡眠期间出现迷走神经优势，这些发现为心力衰竭死亡率增加产生了新的假设[29]。在具有高碳酸血症和/或REM睡眠通气不足的中枢性睡眠呼吸暂停中，需要无创通气。因为缺乏关于中枢性睡眠呼吸暂停的长期后果和当前治疗策略的长期影响的有力证据，需要进一步的研究[30]。

3.2 心脏再同步化治疗与单侧膈神经刺激 国外一项研究证明心脏再同步化治疗(CRT)能有效降低Cheyne-Stokes呼吸的AHI指数[31]。中枢性睡眠呼吸暂停在心力衰竭病人中非常普遍并且显著损害生存。如果最佳心脏治疗方案失败，则考虑替代治疗，包括PAP治疗、药物或氧气和CO2的应用，以抑制潜在病理生理学的中枢性睡眠呼吸暂停。最近，国外研究了单侧膈神经刺激(PNS)，来自病例系列和有限随机对照试验的数据证明了侵入性方法的可行性和可接受的介入周围不良事件，PNS将中枢性睡眠呼吸暂停降低50%，这个数字与连续PAP或氧气相当[19]。无论心力衰竭状态如何，静脉PNS均可显著改善中枢性睡眠呼吸暂停严重程度、睡眠质量、心室功能和生活质量[32]。

4 小结与展望

心力衰竭确实较易合并出现睡眠呼吸紊乱，其具体机制及病理生理学病因存在多种解释，需要大量的基础及临床试验进行验证，在心力衰竭治疗方案欠佳时，可完善睡眠呼吸监测关注病人睡眠情况，进行干预，国内外对于心力衰竭病人出现的睡眠呼吸紊乱的治疗方案应亦存在争议，治疗方案应慎重选择，定期随访、观察、记录，使病人得到最大获益。