脑小血管病的分类及其现状的研究进展

何 鑫， 赵继巍， 曹靖玮， 刘卿卿， 李 果综述， 赵敬堃审校

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由脑小动脉、穿通小动脉、毛细血管及小静脉受损所导致的一系列临床、影像、病理综合征。CSVD的危险因素包括年龄、吸烟、酗酒、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、脑低灌注、高胆固醇血症、TIA或卒中史、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征等。其分类方法众多，可以根据临床表现、影像学标志、病理生理机制及病因学等方面来进行分类。目前诊断主要依赖于影像学表现。其治疗借鉴了其他原因所致的缺血性卒中的治疗方法，包括对危险因素的控制、抗血小板、调脂治疗等。本文主要从CSVD的临床表现、发病机制、分类及其研究新进展等方面进行阐述，以期对今后的临床工作有所帮助。

1 CSVD的临床表现及发病机制

CSVD的临床表现各异，可以为无症状性的影像学标志物，也可以为各种神经心理改变，如卒中样起病、认知功能障碍、精神行为异常、步态异常和尿失禁等。研究显示，50岁～90岁以上的人群中，受到CSVD影响的比例可达5%～100%，但没有显著的性别差异，也没有种族和地域差异[1]。

关于CSVD的发病机制尚不清楚。目前大多数研究认为其病理生理机制可能与慢性缺血或低灌注、血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)受损、内皮功能障碍以及炎症等过程有关[2]。血管内皮细胞功能障碍表现为血管收缩功能调节受损，并且有向凝血、炎症和增殖发展的趋势，最终导致血管管腔狭窄[3]。除了内皮细胞功能的丧失，CSVD潜在的血管改变可能还包括激活炎症级联反应，从而造成神经血管单位(NVU)功能障碍[4]。NVU是在2001年美国国家神经疾病和卒中研究所(National Institute of Neuroic Disorders and Stroke)的卒中进展回顾小组会议上提出来的，由神经元、星形胶质细胞、内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞组成。主流观点认为NVU的基本功能包括通过BBB调节病原体和某些物质从血液进入脑实质；耦合神经电活动与脑血流量(CBF)，增加氧气和营养物质的输送；清除对正常细胞功能构成威胁的代谢产物(包括蛋白质和热量)[1]。NVU之间的动态平衡对维持中枢神经系统(CNS)的正常生理功能具有重要意义[5]。

2 CSVD的分类

2.1 根据影像学分类 由于临床症状较轻或病死率低于普通卒中，CSVD的发病常常被忽视，尤其是在早期，因此神经影像已成为诊断CSVD和无症状性神经血管疾病的重要工具[6]。2013年国际血管改变神经影像标准报告小组(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE)制定了CSVD的国际影像标准，将CSVD的神经影像标志分为近期皮质下小梗死(Recent Small Subcortical Infarct，RSSI)、推测血管起源的白质高信号(White Matter Hyperintensities,WMH)、推测血管起源的腔隙(Lacunes)、血管周围间隙(Perivascular Spaces,PVS)、脑微出血(Cerebral Microbleeds,CMBs)和脑萎缩(Cerebral Atrophy)。

2.1.1 近期皮质下小梗死 近期皮质下小梗死(RSSI)，又被称为“腔隙性脑梗死(LI)”或“腔隙性卒中(LS)”，约占所有缺血性卒中的25%。在中国患病率可能更高，占比达到38%～46%。RSSI在临床上定义为发生在白质、基底节、脑干等部位、直径小于15 mm(也有人认为是20 mm)并伴有腔隙综合征的小梗死灶[7]。RSSI在DWI、T2加权和FLAIR上表现为高信号，在表观扩散系数图、T1上表现为低信号。值得注意的是，DWI阴性的患者并不能排除诊断，反之临床上“无症状”的患者DWI可能表现为阳性。此外,在TCD中，搏动指数(PI)是反映脑血管远端阻力的参数之一，与梗死体积有关，被认为是CSVD的替代标志物，另一个参数是动态脑自动调节。

RSSI发生在单个深穿通小动脉的供血区域。有研究表明，脑分支动脉粥样硬化、动脉-动脉栓塞、来源于心脏或颈动脉的栓子可能是造成RSSI的原因。颈动脉虹吸部钙化与无症状性RSSI之间存在联系[8]。一项荟萃分析显示，与其他卒中亚型或健康对照组相比，RSSI患者的凝血/纤溶、内皮功能障碍以及炎症标记物均发生了改变，提示这3条途径可能与RSSI的发病机制有关[3]。BBB的破坏在其病理生理中也起着重要作用。一项纵向研究认为，BBB渗漏预示着RSSI患者的复发性卒中、WMH进展以及认知功能减退[9]。根据梗死的部位，Sebastian Eppinger等人[10]发现梗死位于基底节或半卵圆中心的前循环RSSI患者中高血压病十分常见，位于桥脑或丘脑的后循环RSSI患者中糖尿病更为常见。前循环RSSI患者伴有CSVD的影像学特征如WMH 2级/3级、腔隙和微出血的发生率明显更高，可能与前、后循环的胚胎学起源不同有关。研究显示，单发性小卒中并不总是一种良性病变，因为高达25%的患者在5 y内发生了二次卒中[7]。

2.1.2 推测血管起源的白质高信号 白质损伤最早是在CT上被观察到的，Hachinski等人将其命名为白质疏松，后来由于其在MRI的T2加权序列上表现为高信号，故被称为白质高信号(WMH)[11]。临床上常用Fazekes量表来评估T2加权、FLAIR序列上的WMH。该量表的严重程度分为0～3级，其中2级和3级与缺血性卒中90 d及1 y后的残疾相关[12]。Marvin petersen等人[13]提出了一个衡量CSVD严重程度的标记物，用来捕捉脑白质微结构的损害，称为“骨架化平均弥散率峰值宽度”(peak-width of skeletonised mean diffusivity，PSMD)，从而替代传统的衡量指标-WMH体积。与其他常见的CSVD标记物相比，PSMD具有优越的量化能力及可计算性。

WMH的形成是多因素的。低脑血流量、静脉病变和血脑屏障损害在WMH的发生发展中起着重要作用，并相互影响，但其中哪一个才是关键的初始因素尚不明确[14]。研究发现，WMH可能是由供应白质的小动脉发生动脉粥样硬化，导致白质缺血而产生的。此外，毛细血管床的损害及静脉胶原病也参与了WMH的形成[6]。脱髓鞘、少突胶质细胞丢失和轴突损伤是WMH常见的病理改变。

WMH是步态障碍最重要的预测指标。CSVD典型的步态障碍应与血管性帕金森综合征的步态相鉴别。它们的特征都是运动迟缓和步幅较短，但血管性帕金森综合征是一种较帕金森病起病晚、病程短的突发性运动障碍，临床症状包括下肢帕金森综合征(双下肢运动迟缓和僵硬)、尿失禁、锥体束征、冰冻步态、姿势不稳、跌倒、痴呆、无震颤和对左旋多巴反应不良等。在影像学上表现为较大体积的WMH和多发性腔隙[1]。WMH还与认知功能下降有关，主要集中在注意力和执行功能方面。有研究表明，临床上可以观察到影像学上表现为白质高信号，但认知和步态仍然正常的患者，提示WMH与步态和认知功能可能没有直接关联[15]。Iain D.Croall等人[9]在应用DTI评价CSVD脑白质微结构的多中心研究中发现：与大多数单中心研究的文献一致，严重的症状性CSVD患者的WMH与认知之间的关联很弱或不存在。

2.1.3 推测血管起源的腔隙 腔隙(Lacunes)被认为继发于皮质下小梗死，通常指直径为3～15 mm的充满液体的胶质空洞。有学者认为，腔隙并非单一由LS造成，其形成可能包含了多种对大脑有害的因素，如小出血、梗死、微栓塞、淀粉样血管病或动脉炎等[16]。虽然很多时候腔隙都是无症状的，但当它们大量存在时，便与痴呆、认知功能减退、步态障碍及卒中风险增加有关[14]。研究指出，腔隙的存在与白质病变的严重程度以及基底节区和半卵中心的PVS扩大之间存在显著相关性[17]。高达20%的无症状老年人可以在MRI上发现腔隙的存在，这些老年人今后发生卒中和痴呆的风险将增加一倍以上[18]。

2.1.4 血管周围间隙 又称Virchow-Robin间隙，在T2加权序列上表现为高信号，FLAIR上表现为低信号，周围有高信号的边缘围绕。如果其走行垂直于血管，则表现为直径<3 mm的圆形；如果与血管平行，则表现为线形。这些间隙包裹着脑小穿通动脉、小静脉，其内充满脑脊液，是引流代谢废物和脑间质液的重要管道。

PVS多见于基底节区和半卵圆中心，也可见于脑干。通常认为3 mm是区分PVS和腔隙的分界点，但偶尔PVS可能比腔隙更大，甚至引起占位效应[14]。PVS与认知损害无关，但腔隙却是预测未来认知功能减退的重要指标，这足以说明区分腔隙和PVS的重要性[19]。Wanxin Jie等人[20]在一项PVS与认知功能关系的Meta分析中提出，PVS以前被认为与血管性认知障碍关系最为密切，是CSVD的标志之一，但现在它可能只是认知障碍的一种信号，而非某种特异指标。另根据部位不同，基底节(BG)和半卵圆中心(CSO)的PVS可能有不同的发病机制，即BG-PVS与认知功能障碍有关，反之CSO-PVS与认知功能障碍无关[21]。BG-PVS还与卒中患者的残疾、复发以及无卒中人群的抑郁、睡眠障碍、运动障碍有关，与进行性单纯性皮质下梗死独立相关，因此，基底节的PVS比其他CSVD的神经影像标志物更能预测神经功能的恶化[7]。

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2.1.5 脑微出血 CMBs在T2和磁敏感加权序列上被认为是小而圆的均质性低信号病灶。SWI是评估CMBs的首选方法。CMBs是一块局灶性的含铁血黄素沉积的区域，表明之前有血液从受损的小血管中渗出[1]。其病理改变可能包括陈旧性血肿、罕见的血管假性钙化、微动脉瘤和夹层血管扩张[14]。根据分布部位，CMBs可分为脑叶微出血和脑深部微出血，两者的发病机制不同。位于深部白质的CMBs与高血压性血管病变有关，而位于脑叶的CMBs可能与脑淀粉样血管病变有关[22]。CMBs主要分布在丘脑、基底节、内囊、外囊、胼胝体、深部白质以及额颞叶。有研究表明，CMBs作为卒中复发和死亡率的预测指标具有重要的临床意义，它的出现与卒中风险增加两倍有关[23]。

2.1.6 脑萎缩 脑萎缩的特征性表现为脑总容量对称性或非对称性的减少、脑室体积增大、沟回加深、灰质或白质体积减少。脑萎缩在老年人中常与WMH并存，并与认知功能减退和痴呆密切相关。一些研究认为，WMH会加速脑萎缩[6]。

长期以来，CSVD的各种影像学特征一直被认为是不同的病变，但越来越多的证据表明，它们可能具有相同的微血管病变。在一篇关于CSVD的系统评价和荟萃分析中显示，各种单一的CSVD特征与缺血性和出血性卒中、痴呆、抑郁症的发生率以及全因死亡率较高始终密切相关[24]。CSVD应该被视为一种“全脑性疾病”。

2.2 根据病因学分类 欧洲脑小血管病专家组根据脑血管病变提出了以下分类：小动脉硬化、散发性或遗传性脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)、遗传性小血管病、炎性和免疫介导的小血管病，静脉胶原蛋白病、其他小血管病，如放射治疗后的血管病。本文着重阐述CAA、遗传性小血管病，包括伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CARASIL)等。

2.2.1 散发性或遗传性CAA CAA是老年人自发性脑出血及认知功能减退的主要原因。散发性CAA与APOE基因型有关，APOE是其发病及严重程度的决定因素之一。遗传性CAA根据流行区域进行分类，例如意大利(E693K)、佛兰德(A692G)和北极(E693G)等[5]。遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型(HCHWA-D)，由E693Q突变引起，是第一种也是最具特征性的遗传性CAA，50岁左右出现首次卒中，在出血性病变中幸存下来的患者通常会出现严重的认知功能减退[25]。

尽管有大量的动物模型和体外实验研究，CAA的病理生理机制仍然处于探索阶段。β淀粉样蛋白(Aβ)的产生和清除失衡学说是目前比较流行的病理生理机制之一。Aβ在软脑膜和大脑中小动脉中的积聚是CAA的标志，有证据表明，Aβ清除障碍与小血管和血脑屏障的完整性被破坏有关。值得注意的是，在临床上CAA与阿尔茨海默病(AD)的诊断常常发生混淆。CAA是一种血管性病变，主要表现为颅内少量出血，从而导致认知功能进行性下降，而AD是一种进行性认知功能减退的疾病，最终导致痴呆，且AD的淀粉样斑块由Aβ-42组成，CAA则由Aβ-40组成[26]。在CAA的发病机制中，Aβ沉积只是第一步，通常还伴随着平滑肌细胞的丢失、内膜闭塞性改变以及微动脉粥样硬化性扩张[5]。除此之外，也有学者提出朊病毒假说及NVU损害学说(包括星形细胞反应性改变或血管中膜、外膜Aβ40的细胞毒效应等)，但上述3种机制都不能完全解释疾病的发生发展[25]。因此，关于CAA的发病机制，未来还需要更多的实验来验证。

它是一种由NOTCH3基因突变引起的常染色体显性遗传性系统性动脉病，病理特征是动脉壁增厚、颗粒状嗜锇物质(GOM)沉积和平滑肌细胞变性。CADASIL与脑血管(小穿通动脉和软脑膜动脉)中的非淀粉样蛋白和/或非动脉粥样硬化性血管病变有关，这种病变还会影响到其他器官的血管，如肌肉、皮肤或心脏等[27]。在CADASIL患者中，WMH的分布一般是对称的。一项关于CADASIL患者的单中心前瞻性队列研究显示：WMH的不对称分布可能与相应的颅内大动脉病变有关[28]。CADASIL患者可以表现出颅内大动脉的各种异常，包括先天性变异(如基底动脉开窗畸形、椎动脉发育不全或缺失、大脑前动脉共用主干和胚胎型大脑后动脉)以及获得性异常(狭窄、曲折和延长)[28]。

CADASIL的临床症状通常出现成年早期，主要表现为卒中、偏头痛(有或无先兆)及TIA，其他症状包括认知障碍、痴呆、情绪障碍或癫痫。白质内小动脉管壁增厚及管腔狭窄、NOTH3基因型、环境因素、传统脑血管疾病的危险因素及种族因素等可能是CADASIL表型复杂的原因。目前，CADASIL还没有有效的治疗方法。

2.2.3 CARASIL CARASIL是一种非常罕见的常染色体隐性遗传的家族性CSVD，由位于染色体10q(10q25.3-q26.2)上的HTRA1基因突变形成。HTRA1被认为是CARASIL的唯一致病基因，其突变会使蛋白酶活性降低，导致转化生长因子-β信号转导增加。最终造成脑小血管平滑肌细胞变性和血管病变。该病的影像学特征是弥漫性白质病变和基底节、丘脑的多发性腔隙性脑梗死[5]。病理特征包括软脑膜动脉、穿通动脉和小动脉内膜平滑肌细胞广泛丢失、内膜增生和内弹力板断裂[29]。

患者最常见的首发症状是痉挛性步态障碍，通常在20岁～40岁时出现，44%的人在40岁之前有卒中病史，20岁～50岁时会出现情绪改变(冷漠或易怒)、假性延髓麻痹及认知功能障碍[30]。此外，还会出现早发性脱发、急性中下背部疼痛、锥体或锥体外系症状、巴宾斯基征及严重的痴呆[27]。

2.2.4 与COL4A1/2相关的脑小血管病 COL4A1和COL4A2基因位于染色体13q34上，具有共同的双向启动子，分别编码Ⅳ型胶原链α1和α2，这两者是构成血管基底膜的主要成分。COL4A1/2相关的脑小血管病的影像学表现为脑白质改变、孔脑畸形、出血或微出血。临床表现包括孔洞脑症、癫痫、痴呆、智力残疾、偏头痛、卒中、复发性脑出血、视力障碍(视力丧失、白内障和青光眼)、肌肉功能障碍、遗传性血管病变伴肾病、动脉瘤和肌肉痉挛(HANAC)综合征等。COL4A1/2突变引起的癫痫发作通常为局灶性发作，46.4%的患者局灶性癫痫样放电与特定的病变(特别是孔性脑囊肿、脑裂畸形或多小脑回)有关[31]。出血性卒中是COL4A1和COL4A2患者最常见的卒中类型，占比可以达到73%～100%，而其他基因型大多为缺血性卒中或TIA[32]。此外，COL4A1和COL4A2错义突变会导致罕见的家族性CSVD，表现为深部脑出血、腔隙性脑梗死和WMH。这些突变与孔脑畸形和婴儿偏瘫有关，也被认为是成年发病的CSVD的单基因病因[27]。

2.2.5 Fabry病 Fabry病(FD)是一种X连锁遗传性疾病，由编码溶酶体酶α-半乳糖苷酶A(α-GAL)的GLA基因突变引起。α-GAL活性改变使神经酰胺三己糖苷(Gb-3)在各类细胞中积聚，导致细胞器损伤，并引起细胞凋亡、炎症和氧化应激[33]。FD分为经典型、非经典型或迟发型，两者预后不同[34]。经典型FD与α-GAL活性极低或全部丧失有关，这些患者通常表现为神经性疼痛、角膜涡状营养不良和皮肤血管角质瘤，最终发展成肥厚型心肌病、心律失常、进行性肾功能衰竭和卒中；非经典型FD的特点是病程变化较大，患者通常受影响较轻或临床表现仅限于单个器官[35]。由于X连锁遗传模式，男性通常比女性更易受到影响，并在早期就出现症状和并发症。经典型FD患者在缺乏治疗的情况下，男性预期寿命约为60岁，女性约为75岁，最常见的死因是心源性猝死、肾功能衰竭和卒中[36]。对男性来说，通过检测α-GAL的活性可以确诊FD，而女性只有检测到GLA基因的致病突变才能明确诊断[37]。FD目前的治疗方法有酶替代疗法(ERT)、分子伴侣疗法、mRNA疗法、体内/体外基因疗法、底物减量疗法等。除了FD外，目前尚无针对遗传性 CSVD 的有效治疗方法。

综上所述，CSVD可以根据影像学及病因学进行分类。此外，还可以根据病理生理机制将CSVD分为血管平滑肌细胞病、血管间质性疾病、血管内皮细胞病、血管代谢性疾病等。

3 展 望

CSVD是一类充满异质性的疾病谱系，常常累及多个系统，其临床表现纷乱复杂但又有不同程度的重叠，当前的各种分类方法都不能全面地体现其特点，给临床工作带来了不小的困难。目前，关于CSVD的发病机制、分类、诊断及治疗仍无统一标准，但随着神经影像、神经生物及神经病理学的发展，这些问题一定会在将来逐步得到解答。