2019-新型冠状病毒与帕金森患病风险的研究进展

梁 萌综述， 范存秀， 孙 瑞， 殷 歌， 许雅雯， 毕晓莹审校

2019年12月以来，由“2019-新型冠状病毒(2019-novel coronavirus,2019-nCoV)”，即严重呼吸综合征冠状病毒2(severe acure respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2)引起的肺炎疫情肆虐全球。事实上，除肺炎以外，SARS-CoV-2感染还可引起包括神经系统、消化系统、泌尿系统、血液系统等多系统病变。因此，2020年2月11日，WHO将由SARS-CoV-2感染引起的疾病称为2019冠状病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19)[1]。

帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是排名第二位且进展最迅速的最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括黑质(substantia nigra，SN)致密部多巴胺能神经元丢失和神经元胞浆内错误折叠的α突触蛋白沉积，即路易小体(Lewy bodies)。PD造成的全球疾病负担甚重，有报道称，预计到2040年，全球将有超过1200万人罹患PD[2]。尽管如此，截止目前为止，PD的病因仍未明确。在众多可能引起PD的因素中，感染因素受到了广泛的关注[3]。100年前(1918年)发生于西班牙的甲型H1N1流感大流行首次将病毒感染与PD联系在了一起。

研究者发现，流感大流行后PD的发病率显著增加，并且在大流行期间出生者患PD的风险是1888年之前或1924年之后出生者的2～3倍[4,5]。此后，病毒感染假说一直是PD病理机制研究的热点。随着COVID-19在全球爆发，其是否会引起全球远期PD发病率显著升高，甚至于导致疫情之后出现“PD潮”，成为学界关注的重点。同时，明确SARS-CoV-2感染与PD之间是否存在因果关系对于两种疾病的临床诊疗及早期干预也极具现实意义。因此，本文将就相关研究进行综述，以期为后续研究及临床工作提供借鉴。

1 SARS-CoV-2感染可能会增加PD发病风险

SARS-CoV-2感染可引起中枢及外周神经系统症状，并且这些症状的出现与呼吸系统症状的严重程度无关。目前，文献中报道的SARS-CoV-2感染后急性或亚急性神经系统并发症在不同严重程度的COVID-19患者中均有发生，但报告的发生率差别较大(5.1%～85.6%)[6]。6项采用了临床嗅觉测试工具对患者嗅觉功能进行准确评估的研究中，COVID-19患者嗅觉减退及嗅觉丧失的发生率高达58.3%～87.1%。尽管大多数患者的嗅觉在短期内均能恢复正常，但仍有17.3%的患者在1个月的随访期后报告称嗅觉完全丧失[7]。病毒感染导致嗅觉丧失的病理机制仍不明确，这可能与嗅觉感受细胞受损有关。此外，中枢受损也可能在其中发挥着重要作用。值得注意的是，神经退行性疾病阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)和PD是引起嗅觉功能受损最常见的中枢疾病。其中，嗅觉减退已被证实是PD的前驱症状，高达90%的早期PD患者存在嗅觉减退[8]。因此，有学者提出疑问，SARS-CoV-2感染是否会损伤PD相关的脑区，从而增加患者今后罹患PD的风险。

目前，鲜有关于SARS-CoV-2感染引起PD的病例报道，见诸于报道的仅有3例感染后帕金森综合征病例，包括2名男性(45岁和58岁)和1名女性(35岁)。其中年长男性患者既往患有高血压，正在服用血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制剂，年轻的男性患者既往患有哮喘，而该女性患者在感染前无特殊病史。2例男性患者的基因筛查结果并未发现PD相关的基因突变，该女性患者未进行基因检测。3例患者均为急性起病(COVID-19诊断后10～32 d)，其中年长男性患者表现为脑病背景下的肌阵挛性强直综合征，而另外2例患者为仅表现为单纯的非对性肌阵挛性强直，伴有震颤和轻度呼吸系统症状。黑质纹状体功能成像发现3例患者均存在多巴胺转运体受损。年长男性患者的帕金森样症状自发缓解，女性患者在服用左旋多巴治疗后症状改善，年轻男性患者在接受多巴胺激动剂和抗胆碱药治疗后症状亦有所改善[9～11]。由于上述3例患者均为急性起病，并且无法准确追溯患者感染前状况，无法鉴别是帕金森综合征还是病毒感染加速了潜在的PD病程。因此，这3个病例并不能提供足够的证据将SARS-CoV-2感染与PD发生联系起来。

2 SARS-CoV-2可能通过损伤神经元增加PD发病风险

大多数冠状病毒具有相似的病毒结构、感染途径和致病机制。研究表明，侵犯神经系统是冠状病毒的共同特征之一，包括SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-OC43、小鼠肝炎病毒(MHV)和猪血凝性脑脊髓炎冠状病毒(HEV)在内的多种冠状病毒均已被证明可侵入中枢，引起神经系统损伤[12]。已有文献报道，在COVID-19伴发脑膜炎患者的脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中检测出了病毒RNA[13]。此外，研究者在对21例COVID-19死亡患者进行尸检后发现，53%的患者脑组织中检测到病毒[14]。上述结果表明，SARS-CoV-2能够侵入中枢神经系统，造成损伤。Fishman等观察发现，MHV-A59感染C57BL/6小鼠时，对基底节区丘脑下核和SN有较强的趋向性，而对其它脑区影响较小[15]，SARS-CoV-2对中枢系统的感染是否也存在类似的脑区特异性目前还不得而知。

SARS-CoV-2进入呼吸道后，主要通过纤突蛋白与细胞血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)相互作用来感染细胞，上述过程的实现必须以病毒纤突蛋白被跨膜丝氨酸蛋白酶(transmembrane serine protease,TMPRSS2)裂解为前提[16]。因此，同时表达ACE2和TMPRSS2的细胞更容易被SARS-CoV-2感染。Chen等人通过分析大脑转录组数据库发现，ACE2在SN和脑室中相对高表达，广泛分布于兴奋性和抑制性神经元中，也分布在星形胶质细胞和少突胶质细胞中[17]，这可能为SARS-CoV-2损伤黑质神经元提供了潜在证据。有研究表明，ACE2可能与包括AD和PD在内的多种神经退行性疾病的病理机制有关。在PD模型动物中，多巴胺耗竭可引起RAS系统过度激活，进而加剧小胶质细胞介导的炎症反应和氧化应激反应[18]。ACE2作为SARS-CoV-2的受体，同时又是RAS系统的关键酶，其在SARS-CoV-2对中枢神经系统的直接损伤中所发挥的作用值得进一步研究。

前文已述及，共表达ACE2和TMPRSS2的细胞更容易被SARS-CoV-2感染，但目前并无神经元共表达ACE2和TMPRSS2的证据。Brann等研究发现，除了肺泡上皮细胞外，嗅上皮中的非神经元细胞(支持细胞、水平基底细胞、微绒毛细胞和鲍曼腺细胞等)共表达ACE2和TMPRSS2[19]。因此，当机体遭遇SARS-CoV-2入侵时，上述细胞可能首先被感染，然后病毒通过轴突运输感染嗅觉神经元，继而侵入嗅球及中枢神经系统引起感染[20]，这可能是SARS-CoV-2进入神经中枢的途径之一。

3 SARS-CoV-2可能通过诱导炎症反应增加PD发病风险

既往研究已经证实，慢性神经炎症参与了PD的病理机制。研究发现，大脑中发生退行性病变的脑区补体通路蛋白表达明显升高且小胶质细胞活化增加。通过对PD患者尸检发现，患者壳核中活化的小胶质细胞增多、TNFα和IL-6表达升高，同时伴有黑质中α突触蛋白病理性沉积及多巴胺能神经元丢失[21]。Mogi等人的研究也发现，与对照组相比，PD患者纹状体中IL-1β、IL-6、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)和转化生长因子α(transforming growth factor-α,TGF-α)的表达显著上升[22]。针对PD患者外周血炎症水平的研究也发现了相同的现象。一项纳入了25项研究的Meta分析共纳入了1547名PD患者和1107名健康对照，结果表明，PD患者外周血中 IL-6、TNF、IL-1β、IL-2、IL-10、CRP等含量较对照组显著上升[23]。上述研究结果表明，炎症(包括中枢及外周)与PD关系密切，但目前的临床证据还无法证实炎症与PD的因果关系。动物实验中发现，单次腹腔注射内毒素(LPS)即可诱发小鼠中枢神经炎症及黑质多巴胺能神经元死亡，提示炎症可能是PD发病的诱因[24]。

SARS-CoV-2感染可引起以肺部病变为主的多器官损伤，在短时间内产生大量的炎症因子，且炎症因子的含量与病情严重程度相关。例如，COVID-19患者外周血中IL-6和IL-1β显著升高，重症患者同时还伴有趋化因子含量升高。尸检结果也发现，COVID-19患者肺、心脏和胃肠粘膜有大量单核细胞浸润及坏死[25]。这些研究结果表明，SARS-CoV-2感染诱发的炎症反应是COVID-19重要的病理机制。既往研究已经证实，炎症反应可引起血脑屏障( blood brain barrier,BBB)通透性增加、脑内淋巴细胞浸润及小胶质细胞激活，而这些病理改变往往与神经退行性疾病关系密切[26]。此外，炎症反应还可以促使原有神经退行性疾病的病程加速。然而，值得注意的是，尽管以上研究结果提示SARS-CoV-2可诱发机体炎症反应，并且炎症反应会造成中枢损伤，但SARS-CoV-2是否能通过诱发炎症反造成中枢损伤来增加PD等神经退行性疾病发病率仍需证据支持。

4 SARS-CoV-2可能通过诱导肠道菌群失调增加PD发病风险

近年来大量研究结果表明，肠道菌群失调、屏障完整性受损及结肠炎症与PD的病理机制关系密切。有学者甚至认为，PD始于肠道，然后扩散到中枢神经系统，最直接的证据就是PD患者的消化道症状通常早于运动症状出现[27]。众所周知，黑质内多巴胺能神经元胞浆中α突触蛋白聚集病理性聚集是PD重要的组织病理学特征。研究发现，通过口服分离自PD小鼠肠道中的奇异变形杆菌(proteus mirabilis)，野生小鼠出现了黑质多巴胺能神经元损伤、神经炎症以及α突触蛋白在黑质和结肠的病理性聚集。另有研究证实，α突触蛋白多聚体能够通过迷走神经从肠道迁移到大脑，而LPS和促炎因子则可诱导肠神经中α突触蛋白病聚集[28]。上述研究结果表明，肠道菌群失调及结肠炎症可通过诱导α突触蛋白向黑质中聚集而参与PD的病理机制，这也印证了PD始于肠道的假说。

有研究者观察到，一部分COVID-19患者仅以腹泻为首发症状，这表明胃肠道可能是SARS-CoV-2感染的重要靶点，而肠上皮细胞富含ACE2的研究结果也为这一假说提供了证据支持[29]。Gu等发现，与健康对照相比，COVID-19患者肠道菌群失调、细菌多样性降低、条件致病菌相对种群增多，有益菌群丰度明显降低[30]。SARS-CoV-2感染肠道后，可引起促炎因子含量升高及肠道菌群失调，两者共同作用导致肠道通透性增加，从而引起循环中LPS增多，后者可诱导中枢炎症反应，造成中枢损伤。目前还没有关于SARS-CoV-2是否能够通过诱发肠道菌群失调及炎症反应增加黑质中α突触蛋白沉积的研究结果发表，需进一步研究证实。

5 总结与展望

综上所述，尽管目前仍无有力证据支持SARS-CoV-2感染会增加患者远期神经退行性疾病的患病风险，但就目前的证据而言，并且考虑到COVID-19疫情影响范围之广，进一步研究SARS-CoV-2感染与PD发生是否相关具有重要的现实意义。为明确两者之间是否存在因果关系，需要对COVID-19患者进行长期随访，同时还应注意评估患者既往的健康状况以及与PD相关的危险因素的分布情况。除此之外，还应探讨上述因素如何影响SARS-CoV-2感染所促进的病理生理变化及其对中枢神经系统的影响。