IL-6与高原病的研究进展※

史子毕 综述 朱玲玲审校

(军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所)

基于人群和动物模型的研究发现，炎症被认为是高原病发生的一个重要危险因素[1，2]。对急进高原人群(日喀则，海拔3860米)的研究发现，高原低氧可诱发机体炎症反应，急性高原病(Acute mountain sickness，AMS)组与非急性高原病组相比，白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子的水平上升更高，提示炎症因子的上升程度与AMS的发生相关[3]。抗炎药物在高原病预防和治疗中的应用也进一步验证了炎症与高原病的密切关系。

Klausen等人检测了海平面和高原(海拔4350米)暴露不同时间点志愿者血清中的炎症因子，发现只有IL-6的水平持续升高，而其他因子如IL-1β、TNF-α和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)没有显著变化，提示IL-6对高原暴露的反应较为敏感[4]。高原脑水肿动物模型的实验结果表明IL-6在模型组的升高幅度尤为显著[5]。以上研究结果提示，IL-6在高原病的发生发展中扮演着重要角色。现就IL-6与高原病的研究进展予以综述。

1.IL-6与高原病相关性的研究

IL-6是目前发现的功能最广泛的细胞因子之一，与机体炎症反应程度密切相关。基于人群和动物模型的研究结果都证实了高原暴露能够刺激IL-6的产生。Hartmann等对登山志愿者研究发现，即使在非高原肺水肿(High altitude pulmonary edema，HAPE)患者中，高原低氧也会导致血浆中的IL-6升高，提示机体在某个部位存在显著炎症反应，这种情况支持了炎症反应参与HAPE发病的假说[6]。Bailey等对49名受试者在海平面和快速进入高海拔(4559米)地区时检测发现HAPE患者IL-6水平显著升高[7]。周其全等回顾性调查3 184例高原病患者临床资料，发现重症急性高原病患者的IL-6、TNF-α、IL-1、IL-8等细胞因子均明显高于高原健康人群，提示低氧环境诱发的全身炎症反应在高原致多器官功能损伤中发挥了重要作用[8]。对早期HAPE患者的支气管肺泡灌洗液检测中发现包括IL-6在内的多种细胞因子均显著升高，肺动脉压差和IL-6、TNF-α浓度显著相关，这些发现表明，炎性细胞因子能够在HAPE早期发挥作用，可能与肺动脉高压有关[9]。因此，动态监测IL-6水平对于高原病诊治具有参考价值。

在高原低氧动物模型研究中也发现了IL-6被低氧诱导表达的情况。Dheer等人发现大鼠暴露于模拟高原环境(3～14天)后促炎细胞因子TNF-α和IL-6水平升高[10]。短期暴露于常压缺氧时血清IL-6浓度无明显变化，但低氧12小时后IL-6水平显著高于基线水平[11]。在低压低氧暴露实验中，大鼠和小鼠的血清和海马组织中TNF-α、IL-6、IL-1β的水平均显著升高，其中IL-6的上升幅度尤为明显[3，5]。

IL-6水平的升高也见于慢性高原病患者中。莎珍等研究发现臧、汉两族高原红细胞增多症患者中的IL-6的含量较健康人大幅度增高，提示IL-6表达量与是否是高原红细胞增多症患者有关[12]。随模拟高原低氧时间增加(2～28天)小鼠肺组织中炎症细胞浸润增多，炎症因子IL-6、TNF-α等表达上调。进一步研究发现，低氧可在染色质重塑水平影响基因的转录表达，从而影响小鼠肺组织中炎症细胞的聚集及肺血管炎症反应，进而介导肺血管收缩乃至改建肺血管结构以促进高原肺水肿和低氧性肺动脉高压的形成[13]。

有文献报道高原地区IL-6的升高还与高原运动有关，运动的强度和持续时间都可致血清IL-6水平升高[14，15]。在低氧和常氧条件下进行等量训练时的IL-6水平都会增加，但低氧条件下的训练可以诱导更高的IL-6水平，并且血浆IL-6随着高强度间歇训练和缺氧程度的增加而增加[16，17]。Lundby等人的研究证明，在相同工作量下进行休闲运动的受试者运动1小时后，血浆IL-6只增加约6pg/mL，而Hagobian等人观察到运动3小时后IL-6增加约18 pg/mL，这提示持续运动时间的长短可能会影响IL-6水平，相反，在低氧条件下，相同的绝对的运动强度会导致IL-6水平升得更高[18～19]。由此可见，低氧条件下的运动会导致IL-6水平明显变化。

细胞因子基因的多态性可影响其表达水平。有研究认为IL-6基因启动区一些位点的多态性可引起血浆IL-6水平的改变[20]。人IL-6基因位于第7号染色体短臂上，含4个内含子、5个外显子，基因启动子区含有多个单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)位点。目前，关于IL-6基因多态性研究最为广泛的位点有-174G/C、-572C/G、-634 C/G以及罕见位点-1363等[21]。He等人在265名HAPE和303名健康志愿者中对IL-6和IL-4的10个多态性进行了研究，发现IL-6基因中的两个SNP(rs1800796和rs1524107)与HAPE显著相关。而IL-4的多态性与HAPE没有任何关联[22]。同时也有研究发现，IL-6基因-572C/G多态性可能与慢性阻塞性肺疾病易感性相关，该位点携带G等位基因的人群可能更容易发生慢性阻塞性肺疾病[23]。以上结果提示，IL-6可能在HAPE的进展中起作用，其多态性可作为预测HAPE易感性的遗传标记。

2.IL-6的来源及其调控

血清中IL-6的升高与多种因素有关，如自身免疫性疾病、感染性疾病、外科创伤性疾病等。IL-6不仅可由免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞及活化的T细胞和B细胞等产生，也可由内皮细胞、上皮细胞及成纤维细胞等非免疫细胞生成。多种刺激可诱导IL-6表达，如IL-1β和TNF-α是IL-6表达的主要激活剂，其他如前列腺素、血小板衍生因子等细胞因子以及脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)等病原体相关成分都可以促进IL-6的合成[24]。神经组织受到特异性刺激时，胶质细胞和血管内皮细胞会产生分泌大量的IL-6。低氧和LPS均可诱导胶质细胞分泌IL-6、TNF-α等炎性介质[25]。Willis等人发现在脑损伤早期，海马组织中增加的IL-6由海马颗粒分泌[26]。在低氧性肺动脉高压模型中分离培养大鼠原代肺微血管内皮细胞发现，肺微血管内皮细胞能够合成分泌IL-6，提示肺微血管内皮细胞也可能是低氧条件下IL-6的一个重要来源。

由高原低氧刺激的IL-6受到神经内分泌的调控。高原暴露作为一种环境压力源，能够通过神经内分泌反应影响免疫功能。低氧刺激可导致肾上腺髓质释放肾上腺素、全身和组织特异性交感神经活动的增加以及循环皮质醇水平的短暂增加[27，28]。IL-6的产生和释放是由β-肾上腺素能通路激活所引起的，注射肾上腺素会诱导大鼠血浆IL-6浓度的剂量依赖性增加。重要的是，这种肾上腺素诱导的血浆IL-6增加被β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔阻断。在高原暴露早期，β-肾上腺素水平升高和IL-6水平的快速增加保持同步。然而，在持续的高原暴露期间，IL-6的基础水平始终保持升高状态，而肾上腺素会恢复到海平面水平，提示有其他因素介导了IL-6的持续增加。有研究发现去甲肾上腺素作用于α-肾上腺素能受体的交感神经活动，是导致IL-6水平在高海拔地区随时间持续升高的主要因素[29]。

最近的研究结果显示小鼠在不同应激条件刺激下，体内IL-6水平会大幅度升高，但其他炎症因子的水平则不会发生明显改变。通过手术切除和条件性基因敲除实验证实，应激状态产生的IL-6的主要来源为棕色脂肪组织，并且受β-肾上腺素/β-肾上腺素受体-3(Beta-3 adrenergic receptor，ADRB3)调控[30]。棕色脂肪产生的IL-6不仅对肝脏代谢进行重编程以维持应激状态下机体的血糖水平，同时也介导了压力刺激下脂多糖对小鼠造成的高死亡率。

3.IL-6的病理生理学意义

3.1 IL-6与HACE

高原脑水肿(High altitude cerebral edema，HACE)是由急性低压低氧引起的高原病，其症状主要是头痛、头昏、共济失调、意识障碍等。虽然HACE的发病机制尚不十分清楚，但炎症在其中的作用受到日益关注。炎性细胞因子如IL-6和TNF-α是HACE的一个重要生物标志物。高原低氧激活胶质细胞后，释放IL-6、TNF-α、NO等炎性介质参与炎症反应，增加细胞的通透性，从而诱发细胞水肿[31]。在低剂量LPS(0.5mg/kg)联合低氧(6000米)诱导的HACE模型中，小鼠血浆和海马组织IL-6水平上升比TNF-α、IL-1β更为显著，且脑含水量增加，说明低氧加重LPS诱导的炎症反应并诱发脑水肿[5]。此外，在低氧(6000米)联合低温(2℃)诱导的HACE模型中，血清IL-6和TNF-α的水平显著升高，说明冷应激可以加剧低氧状态下大鼠的炎症反应[32]。在低氧条件下神经元分泌S100A8，并且在小胶质细胞中诱导IL-6的分泌，进一步诱发脑水肿[33]。以上研究结果都证实以IL-6升高为标志的炎症反应在HACE的发生发展中起重要作用。

3.2 IL-6与HAPE

HAPE是一种非心源性肺水肿，其主要症状是胸闷、咳嗽、发绀和咳粉红色泡沫痰及静息时发生呼吸困难。目前，HAPE发生的主要机制被认为是低氧诱导的炎性细胞因子导致肺毛细血管渗漏和肺血管收缩导致的肺动脉高压[34，35]。Swenson等人回顾性调查发现，HAPE发病后循环和肺泡组织中的IL-6水平均升高[36]。急性缺氧可能导致肥大细胞释放IL-6和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、血管紧张素II(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)等炎性因子，来促进肺微血管收缩和肺动脉压升高，进一步加剧肺损伤并导致肺水肿[37，38]。低氧诱导促有丝分裂因子(Hypoxia-induced mitogenic factor，HIMF)是缺氧诱导肺动脉高压的关键刺激物。Johns RA等人研究发现，HIMF显著增加了肺驻留细胞中的IL-6，并增加了表达IL-6的巨噬细胞在血管周围的积聚度，提示HIMF/IL-6通路在缺氧炎症和肺动脉高压发病中起着重要作用[39]。过表达IL-6的转基因小鼠会发生自发性肺血管重塑和肺动脉高压[40]；而IL-6基因敲除会导致肺部炎症细胞募集减少，提示IL-6积极参与了小鼠缺氧诱导的肺部炎症反应和肺血管重塑[41]。上述研究表明，IL-6与HAPE的发生发展密切相关。

3.3 IL-6与血脑屏障功能异常

血脑屏障(Blood brain barrier，BBB)是一种多细胞结构，由脑微血管内皮细胞、周细胞、星形细胞末端足和基膜组成。BBB结构和功能的完整性对于维护脑组织的内稳态起着关键作用，可精细调控外周循环和中枢神经系统之间的相互作用。IL-6能够直接对血管内皮细胞的通透性产生影响。IL-6处理牛血管内皮细胞后导致异硫氰酸荧光素标记的白蛋白穿过内皮单层的渗透性显著增加；去除培养基的IL-6后，内皮细胞的通透性又恢复到基线水平[42]。以人脐静脉内皮细胞为模型研究发现，IL-6以剂量和时间依赖性方式增加内皮通透性，同时伴随着紧密连接蛋白ZO-1和细胞骨架肌动蛋白的重新分布和细胞间边界的紊乱，说明IL-6可通过改变紧密连接的超微结构分布和细胞的形态变化来增加内皮通透性[43]。Furutama等人研究发现，牙周炎症诱导的IL-6表达与海马神经炎症和BBB破坏有关，也与认知障碍有关[44]。上述研究结果说明，IL-6可直接作用于内皮细胞并影响BBB正常功能。

3.4 IL-6与心肌肥厚

心肌肥厚是心脏对各种病理状态的代偿反应，其表现为心肌细胞肥大、胶原增生、心肌重构等。动物实验以及临床研究均表明高原低压低氧环境可以引发以右心室肥大为主的心肌结构重塑以及相应的心脏泵功能改变[45-47]。以主动脉弓缩窄手术模拟慢性心室肥大模型研究证实IL-6在心肌肥厚中起着重要作用。心肌细胞和成纤维细胞均可产生IL-6，通过自分泌或旁分泌方式诱导心肌肥厚。Zhao等人研究证实IL-6在响应压力超负荷诱导左心室肥大的发病机制中发挥了关键作用。在小鼠主动脉弓缩窄模型中，IL-6基因缺失可减轻左心室肥厚和功能障碍程度[48]。在体外细胞模型中，IL-6的过表达足以诱导心肌成纤维细胞增殖、分化和纤维化，IL-6受体拮抗剂则可以阻断这种诱导效应。同时IL-6还可以通过促血管因子表达增加血管内皮细胞的血管发生，因此IL-6能够对缺氧条件下心肌成纤维细胞进行多功能重编程以实现纤维化，从而在缺血缺氧性心肌重构中发挥作用[49]。虽然目前没有直接证据证明IL-6参与了高原低氧性心肌肥厚的发生过程，但借助于基因敲除技术和特异性受体阻断剂，探讨IL-6在高原低氧性心肌肥厚中的作用及其可能分子机制，对于探讨相关疾病的发病机制具有重要意义。

4.结语

IL-6是一个具有广泛生物效应的细胞因子，与高原病的发生发展密切相关。低氧刺激可以通过神经内分泌调节IL-6水平，并参与了高原脑水肿、高原肺水肿、血脑屏障障碍、心肌肥厚等病理生理过程。虽然目前还不清楚IL-6在高原病中的具体机制，但其在高原病中的重要意义日益受到研究者的关注。在应用研究中，应进一步探讨IL-6在高原病的诊断、治疗、预后中的应用价值；在基础研究中，应进一步探讨IL-6的来源、调控及其具体的分子作用机制，它们对于了解高原病的发病机制具有理论意义。