从炎性反应角度探讨银屑病伴抑郁状态的病理机制

王晓旭，刘欣，张广中

（1.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；2.北京中医药大学，北京 100029）

银屑病，是免疫介导的慢性炎症性皮肤病，以皮肤红斑并覆有银白色鳞屑为主要表现，可伴有不同程度的瘙痒，常反复发作，缠绵难愈。临床发现银屑病患者多易出现抑郁状态，以心境低落，闷闷不乐为主要表现，严重者可发展为抑郁症，产生轻生的念头。近年来的研究发现，这一现象的产生可能与银屑病的炎性反应相关，但作用机制尚不明确。因此，本文将从临床研究入手，探讨银屑病炎性反应引起抑郁状态的可能机制，并列举心理干预在银屑病治疗中的应用。以期为进一步明确银屑病引发抑郁状态的作用机制提供研究思路。

1 银屑病伴抑郁状态的临床研究

抑郁状态是指患者有部分抑郁症的特征，临床可见患者的心境低落，闷闷不乐，但当抑郁状态进一步发展极易演变成抑郁症，甚至悲痛欲绝，产生自杀的念头[1]。简而言之这个状态是抑郁症的前奏。近年来的研究表明，银屑病属心身疾病的一种，患者常有抑郁状态的表现。Esposito等[2]调查了2 391例银屑病患者，显示62%的患者存在抑郁状态。且这种抑郁状态的加剧与银屑病的病情进展关系密切。Verhoeven等[3]通过对62例银屑病患者进行为期6个月的随访，发现其抑郁状态与皮损严重程度呈正相关，越是心情低落消极的患者越容易受抑郁状态的影响。更严重的是，Akay等[4]发现银屑病患者的抑郁“得分”甚至高于非银屑病的抑郁患者。这给银屑病患者带来更加沉重的心理负担，同时也使病情更加复杂。

2 银屑病伴抑郁状态的机制研究

银屑病病因复杂，目前主流观点认为其是一种由T淋巴细胞介导的炎性反应性疾病，与机体免疫功能异常关系密切。现有研究显示这可能是银屑病伴抑郁状态的潜在机制。Dantzer等[5]认为激活的免疫系统分泌炎性细胞因子与抑郁状态或抑郁症的发生存在一定关系，并根据大量临床观察及动物实验结果，提出了“抑郁症的炎性细胞因子假说”。并且随着研究的不断深入，目前已初步了解到抑郁状态的发生与炎性反应细胞因子水平异常存在着某种客观的联系，降低炎性因子水平可对抑郁状态起缓解作用。

2.1 免疫活性细胞 目前认为，银屑病是由T淋巴细胞介导的炎性反应性疾病，根据表面分化抗原的不同又分为T辅助细胞及细胞毒T淋巴细胞。Th17细胞是一种独特的由CD4+T细胞分化而来的细胞，因其主要分泌白细胞介素（IL）-17故命名为Th17细胞，是近年来的研究热点。现有研究表明，银屑病患者皮损处及血清Th17细胞和IL-17水平与疾病严重程度呈正相关，提示Th17细胞和IL-17可能在银屑病发病中起重要作用[6]。IL-17A是IL-17家族中的一种，在促进T细胞分化成Th17细胞和刺激其他免疫活性细胞，如树突状细胞，成纤维细胞、中性粒细胞等发挥促炎作用有重要意义。研究发现，Th17细胞和IL-17A在抑郁症患者的血液中升高，且IL-17A水平与银屑病并发抑郁症和焦虑症的风险呈正相关[7]。此外，银屑病的炎性反应与抗炎性Treg细胞和促炎性Th17细胞的失衡有关，而抗抑郁药可维持二者间的平衡[8]。此外，有研究者通过动物实验发现与未表现出抑郁样行为的小鼠相比，表现出抑郁样行为的小鼠的大脑中Th17细胞显著增加，但当阻断Th17细胞分化所需的主转录因子RORγT后，可减轻小鼠的抑郁样行为[9]。

2.2 炎性介质 研究发现银屑病引起抑郁状态的机制可能与其炎性反应中所产生的各种炎性介质有关。Ivanov等[10]在患有严重抑郁症的患者中发现了IL-17，IL-21和转化生长因子（TGF）-β的升高。Rosenblat等[11]指出肿瘤坏死因子（TNF）-α，IL-1β，IL-2，IL-6和C反应蛋白（CRP）等促炎细胞因子的浓度与抑郁症状的严重程度呈正相关。不仅如此，Dunn等[12]提出某些细胞因子如CRP和IL-6可对抑郁状态的产生起预测作用。此外，这些炎性因子在促进银屑病相关免疫活性细胞的增殖方面亦发挥重要作用，例如IL-6可促进Th17细胞的增殖；IL-6和TNF-α发挥协同作用，可共同促进Th22细胞的增殖[13]。推测银屑病中的关键细胞因子的含量与抑郁症的严重程度有一定的剂量关系，可能是引起抑郁的重要因素。

此外，有研究发现各种抗炎性因子疗法的使用能够通改善患者的抑郁状态。Hannestad等[14]通过抗抑郁药治疗抑郁症患者，发现其病情得到缓解的同时，相关炎性物质的含量也表现出正常化。申永辉等[15]利用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）对91例抑郁症患者单药治疗4周，结果发现患者血清炎性细胞因子水平及抑郁评分均明显下降，认为血清炎性细胞因子水平的降低与抑郁症状的改善有关。Tyring等[16]在一项Ⅲ期临床试验中，对中度至重度银屑病患者进行了可溶性TNF-α受体依那西普治疗，发现患者抑郁评分的改善先于银屑病严重程度的改善。以上表明，通过抑制炎性因子水平可缓解患者抑郁状态，为论证抑郁状态的产生与银屑病的炎性因子相关提供了依据。

2.3 神经-内分泌-免疫网络 神经系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经递质和内分泌激素等，共同调控着免疫系统的功能，而免疫系统通过免疫活性细胞和细胞因子的产生亦可反馈作用于神经内分泌系统。这种双向复杂的作用使神经内分泌系统和免疫系统之间得以相互交通和调节构成神经内分泌免疫调节网络，共同维持着机体的稳态。近年来研究结果表明，银屑病伴抑郁状态的产生可能与神经-内分泌-免疫调节网络失常有关，主要包括中枢神经系统炎性反应的激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴失调和某些神经内分泌激素的作用。

2.3.1 中枢神经系统炎性反应的激活 目前认为，银屑病是发生在局部皮肤的周围炎性反应。但近年来，随着周围炎性反应与中枢系统之间关系研究的不断深入，已有研究证实周围炎性反应可影响中枢神经系统，造成中枢神经的炎性反应，导致一系列影响，包括抑郁症状的产生。已有研究证实，抑郁症状的产生与中枢神经系统的炎性反应有关。Miller等[17]研究发现患有重度抑郁症的患者外周血中包括炎性细胞因子在内的炎性生物标志物水平升高，认为这些周围炎性反应可能与包括神经递质代谢，神经内分泌功能和神经可塑性在内的抑郁症相关的病理生理反应相互作用，从而进一步激活了中枢炎性反应。对于这一现象的出现，有学者做出解释。Yirmiya等[18]指出焦虑抑郁等精神压力会损害血脑屏障的完整性，造成血脑屏障的“渗漏”，导致其无法保护大脑免受外周炎性细胞因子的浸润。因此，尽管炎性反应可能是发生在周围器官中的局部的反应，但促炎细胞因子也可以穿过血脑屏障并触发中枢神经系统的炎性反应，最终导致抑郁状态的产生[19]。提示银屑病伴抑郁状态可能与中枢神经系统炎性反应的激活有关，探究二者间的关联关系对揭示银屑病伴抑郁状态的病理机制有重要意义。

2.3.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴失调 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HypotHalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）是神经内分泌系统的重要部分，参与情绪的调节，使人体能够适应各种情志刺激，并能够对此做出一系列调整，其作用机制主要通过释放某些神经内分泌激素来实现，如：促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH），促肾上腺皮质激素（Adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH），糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）。同时，皮肤中亦存在等效的HPA系统，各种神经内分泌激素亦可在皮肤中产生，并形成一条大脑与皮肤相互沟通的通路，这些神经内分泌激素的产生可加重银屑病的皮损表现。目前已表明，CRH可促进皮肤局部的细胞因子生成和角质形成细胞的表达。Cemil等[20]通过皮肤组织活检发现银屑病患者的皮肤中CRH-R1受体的表达显著增加，且与银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）评分呈正相关。此外，CRH可刺激角质形成细胞产生IL-6，在提高ACTH和皮质醇水平，放大炎性反应中起重要作用[21]。但长期高水平的ACTH和皮质醇可导致糖皮质激素受体敏感性下降，引起HPA轴的整体性失调[22]。此外，Bhagwagar等[23]在抑郁症患者的唾液中检测到皮质醇的增加，认为HPA轴失调可能与疾病的发生有关。综上，HPA轴的失调在炎性反应和神经调节方面起作用，猜测HPA轴可能是银屑病的外周炎性反应影响中枢神经系统的通路。

2.3.3 P物质，神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）和脑源性神经营养因子 P物质是广泛分布于神经纤维内的一种神经肽，当神经受刺激后可在中枢端和外周端末梢释放并参与调节，是人类精神情志的重要调控因子之一，且在银屑病斑块中高表达。研究发现，在抑郁状态的影响下P物质能够促进免疫细胞的增值，产生细胞因子并介导炎性反应，如诱导多种细胞因子从单核细胞和T细胞中释放IL-1、IL-6和IL-12等导致T细胞增殖和炎性浸润[24]。这表明P物质可能在银屑病伴抑郁状态的发展中起作用。

NGF在人体内主要分布于脑、神经节、成纤维细胞、胶质细胞等组织及细胞中，是调节神经系统和免疫系统之间的重要介质，在皮肤肥大细胞、角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞中均有表达，并可通过激活T淋巴细胞和诱导角质形成细胞表达趋化因子促进银屑病的炎性反应[25]。但有研究显示与健康对照组相比，有抑郁或自杀倾向者的海马内的NGF水平低[26]。这与NGF在银屑病炎性反应中的活跃表现相反，日后应该进一步研究探讨NGF在银屑病炎性反应和郁状态之间的关联关系。

脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）是脑内合成的一种蛋白质，其广泛分布于中枢神经系统内，在神经可塑性和精神障碍中起着不可或缺的作用。Brunoni等[27]发现BDNF在银屑病和抑郁症患者中的含量均明显降低，猜测BDNF可能在二者间的联系上起桥梁作用，但具体机制仍需进一步研究。

3 治疗干预

临床上，银屑病患者常易伴发抑郁状态，这使得缠绵难愈的银屑病变得更加难治。但随着对疾病认识的不断深入，目前有大量临床研究将心理干预纳入到银屑病的日常治疗及护理中，发现能有效缓解患者的负面情绪，提高临床疗效。郝雅萍[28]发现与常规护理相比，接受心理护理干预的银屑病患者的抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）评分更低。杨慧君[29]指出常规疗法联合心理护理能够显著提高银屑病的治疗效果。秦桂芳等[30]研究表明，与仅外用卡泊三醇软膏治疗的寻常型银屑病患者相比，心理干预联合卡泊三醇软膏治疗后PASI及皮肤病生活质量指数（DLQI）评分有更为明显的下降。

4 小结

临床发现银屑病患者多易出现抑郁状态，这无疑加重了银屑病的治疗难度，使患者更加痛苦，而临床治疗中通过增加心理干预可显著提高临床疗效，这都提示笔者银屑病与抑郁状态相通，明确其作用机制可能为银屑病治疗提供新靶点。近年来的研究发现，抑郁状态的发生与银屑病的炎性反应相关，主要包括：免疫活性细胞的浸润；炎性因子的释放以及对神经-内分泌-免疫网络相关环节的影响。但目前并未有研究明确指出银屑病伴抑郁状态的核心机制。此外，究竟是导致银屑病的炎性反应促进了抑郁的发生，还是引起抑郁的炎性反应导致银屑病的发生发展和迁延难愈，目前尚无定论。因此应从炎性反应的角度进一步研究银屑病与抑郁状态之间的作用机制，尤其是对神经-内分泌-免疫网络的研究。这对提高银屑病患者的生活质量，提升治疗效果，减少复发有非常重要的意义。