尼非卡兰的临床应用研究

向晋涛

尼非卡兰是一种单纯的K＋通道阻滞剂,国产静脉注射用的盐酸尼非卡兰(商品名刻苏,四川百利药业有限责任公司生产)于2014年10月在中国上市；尼非卡兰在日本于1999年开始上市并使用,而静脉注射胺碘酮在日本获得批准使用比尼非卡兰晚,因此,日本有许多学者发表了这两种药物临床疗效比较的文章。2016年,吴肇贵等[1]对尼非卡兰的临床应用进行了综述。近些年来的临床应用表明,尼非卡兰对一些心律失常,尤其是一些难治性心律失常疗效较好。现将尼非卡兰的临床应用研究现状详述如下。

1 在室上性心律失常中的应用

1.1 阵发性室上性心动过速 Hu等[2]对78例有预激旁道的患者进行电生理检查,发现尼非卡兰(0.3 mg/kg,5 min注射完,10μg·kg－1·min－1维持)明显延长旁道的前传不应期[(307±59)ms vs(272±52)ms,P＜0.001]和旁道前传阻滞周期[(381±63)ms vs(323±51)ms,P＜0.001]；显著降低旁道不应期＜260 ms和260～300 ms病人的比例(分别为23%vs 40%；22%vs 32%)；而对102例病人(92例隐性旁道或双径路,10例显性旁道)房室结的电生理研究表明,使用尼非卡兰后,没有改变房室结的不应期[(321±77)ms vs(315±69)ms,P＝0.06]。对于房室折返性心动过速的患者,使用尼非卡兰时,尼非卡兰可能终止其心动过速或使心动过速的频率减慢；而对房室结折性心动过速可能无效。

Aoki等[3]报道了使用尼非卡兰治疗2例难治性交界性异位心动过速的疗效。2例患者对各种抗心律失常药物无效(包括胺碘酮)。1例患儿使用静脉注射胺碘酮(5 mg/kg,超过15 min)引起心源性休克,使用普罗帕酮、aprindine(安搏律定)、索他洛尔、bepridil(贝普地尔)、Landiolol(兰地洛尔)无效,使用尼非卡兰(0.8 mg·kg－1·h－1)能控制心室率,中途曾使用胺碘酮口服(20 mg/kg)替代尼非卡兰,但胺碘酮不能控制患儿的心室率,最后,对患儿实施了射频消融手术,随访4年,心动过速未复发。另1例患儿交界性异位性心动过速,亦对多种药物无效,在多家不同医院寻求射频消融,亦没能解决问题,并且发展为完全性房室传导阻滞,使用尼非卡兰后,交界性异位性心动过速变为2∶1传出阻滞,心室率减半(220次/分→110次/分),最后射频消融终止了交界性异位性心动过速,完全性房室传导采用心外膜起搏治疗,随访2年,心动过速未复发。

1.2 心房颤动 Masuda等[4]报道了1例66岁男性患者,实施第二次射频消融治疗阵发性心房颤动(简称房颤),当完全隔离4个肺静脉后,静脉注射异丙肾上腺素(1.7～3.4μg/min),结果激发了来自右房的房性早搏,房性早搏恒定引发持续性房颤,当使用尼非卡兰(0.2 mg/kg注射后,持续静脉滴注0.2 mg·kg－1·h－1)后,可见频发的房性早搏照样发生,却未见房性早搏诱发房颤,成功消融房性早搏后,随访6个月,未服用任何抗心律失常药,无房颤发生,提示尼非卡兰可抑制房颤的发生,而对房性早搏无作用。

Masuda等[5]后续对非肺静脉的异位搏动进行消融,由于该异位搏动容易诱发房颤,不具有可标测性,作者使用尼非卡兰抑制房颤发生,不抑制异位搏动,使其异位搏动点具有可标测性。在1 312例实施了房颤消融治疗的病人中,回顾性观察有11例病人需要消融肺静脉以外的异位兴奋灶,用传统标测方法无法完成,因为房颤容易诱发。11例患者静脉给予尼非卡兰(剂量0.2 mg/kg)和电复律,重复使用0.2 mg/kg直至房颤停止发生或QT间期显著延长。7例患者的房颤被抑制,而异位搏动没有被抑制,对异位搏动采用点或簇消融,异位搏动均被急性消除；而4例房颤未被抑制,只有1例病人的异位搏动被消除[7(100%)vs 1(25%),P＝0.024]。另外,7例房颤被抑制患者无房颤的发生率明显高于4例房颤未被抑制者的无房颤发生率[100%vs 25%,P＝0.024]。此研究进一步证实了尼非卡兰有利于抑制房颤,更好地消融非肺静脉的异位搏动点。

Hu等[2]对51例房颤合并预激的患者(20例为预激性持续性房颤、12例为预激合并阵发性房颤,另19例为预激和阵发性室上性心动过速,但电生理检查时,后31例均诱发了持续性房颤),使用尼非卡兰(0.3 mg/kg,5 min；10μg/kg持续25 min),其中33例(33/51,65%)的患者转复了窦性心律(简称窦律),其中可诱导的房颤转复率为87%(27/31)；非诱导的持续性房颤转复率为30%(6/20)。是否转复与左房大小、合并心脏疾病、房颤持续时间等因素有关。另外,使用尼非卡兰后,预激时最短的RR间期、平均RR间期变长,预激的百分率降低和心率减慢；使预激时最短的RR间期＜260 ms和260～300 ms的病人比例下降(分别为22%→6%；37%→16%)。

Yang等[6]收治了1例房颤合并高危预激的患者(男性,54岁),患者入院时心室率260次/分,考虑当时血流动力学尚稳定,故采用药物复律,给予静脉尼非卡兰(0.3 mg/kg)治疗,即刻心率减慢,10 min后恢复窦律。窦律时表现为宽QRS波,短PR间期,支持房颤合并高危预激的诊断,后经射频消融旁道,QRS波变窄。

杜春蕾等[7]比较了尼非卡兰和胺碘酮治疗急性心肌梗死新发房颤的有效性和安全性。106例随机分为两组,尼非卡兰组(n＝52)给予尼非卡兰治疗(0.3 mg/kg静脉注射5 min,0.4 mg·kg－1·h－1静脉维持),胺碘酮组(n＝54)给胺碘酮治疗(15 mg/kg输注10 min,1 mg/min维持)。结果：尼非卡兰组转复房颤的疗效高于胺碘酮组[50(96%)vs 42(78%),P＜0.001]；且尼非卡兰组转复所需时间较短[(2.7±1.3)h vs(3.5±1)h,P＜0.02]。

1.3 射频消融术后或中转复房颤 崔海明等[8]对持续性房颤患者实施渐进式导管射频消融术,如术终患者未能转复为窦律,则采用尼非卡兰静脉给药予以转复。38例患者中23例术终未能转复窦律,给予尼非卡兰后,14例转复为窦律,从药物应用至转复的时间为(7.3±3.3)min,转复房颤成功与房颤病程短和左房小相关。何利伟等[9]对41例房颤患者行环肺静脉电隔离手术,术后患者仍为房颤,给予尼非卡兰治疗(0.3 mg/kg,5 min；0.4 mg·kg－1·h－1维持),31例转复为窦律,转复成功率为75.6%。李凡等[10]对116例房颤射频消融术后未能转复为窦律的患者,使用尼非卡兰治疗,72例房颤成功转复,总体成功率为62.1%,其中持续性房颤84例,转复成功50例(59.2%),阵发性房颤32例,转复成功22例(68.8%)。转复时间为1.5～12.0(6.8±3.4)min。

陈珊珊等[11]将82例完成行肺静脉隔离术后仍为房颤的患者分为两组,尼非卡兰组(n＝45)和胺碘酮组(n＝37),分别给予尼非卡兰(0.3 mg/kg,0.4 mg·kg－1·h－1维持)和胺碘酮(150 mg,3 mg·kg－1·h－1维持),观察30 min。尼非卡兰组转复率高于胺碘酮组(55.6%vs 32.4%),且平均转复时间短[(13.2±6.1)min vs(19.5±2.5)min],两组分别有10例、6例转为心房扑动,继续行心房扑动消融,剩下病例则直接电复律。

Zhai等[12]对阵发性房颤和持久性房颤实施双侧肺静脉电隔离和线性消融手术,仍为房颤的患者,观察不同剂量的尼非卡兰(0.5 mg/kg、0.4 mg/kg和0.3 mg/kg与安慰剂负荷量,5 min完成,不再给予静脉维持量)对房颤的转复效果,440例患者随机分为4组,每组110例。给药30 min内,0.5 mg/kg、0.4 mg/kg和0.3 mg/kg组和安慰剂量房颤转复为窦律的比例分别为63.6%、59.1%、46.4%和1.8%。与安慰剂比较,用药各组对房颤转复均有明显疗效(P＜0.001)；0.5 mg/kg组与0.4 mg/kg组房颤转复率无明显差异(P＝0.58)；与0.3 mg/kg组比较,0.4 mg/kg和0.5 mg/kg组房颤转复率增高一些。与0.5 mg/kg组比较,0.4 mg/kg组发生心室颤动(VF)/尖端扭转性室性心动过速(Tdp)例数明显降低[2/110(1.8%)vs 11/110(10%),P＝0.02],故推荐射频消融术后采用尼非卡兰转复房颤的剂量为0.4 mg/kg。

2 在室性心律失常中的应用

2.1 持续性多形性室性心动过速(PVT)/VF 杜春蕾等[13]对心脏重症监护病房的持续性PVT/VF 48例患者进行回顾性分析,按照患者发病后首次应用抗心律失常药物种类分为尼非卡兰组(42例,0.3 mg/kg静脉推注,5 min,0.4 mg·kg－1·h－1维持))和胺碘酮组(42例,负荷量150 mg,10 min,1 mg/min维持)。药物治疗有效定义：给药后PVT/VF转复或24 h不再发作；给药前电转复无效,而给药后电转复；否则,则定义为无效。结果尼非卡兰组的有效率明显高于胺碘酮组(90.5%vs 69.0%,P＝0.02)；转复时间亦明显缩短[(4.8±3.7)min vs(6.9±4.8)min；P＜0.01]；而24 h和1个月生存率也明显高于胺碘酮组(分别为95.2%vs 61.9%；85.7%vs 61.9%；P均＜0.01)。尼非卡兰对血压和心率无明显影响,可有效升高左室射血分数(与胺碘酮比较,P＜0.01)。表明尼非卡兰转复PVT/VF疗效优于胺碘酮,且安全性高。

2.2 心脏电风暴 Otuki等[14]观察使用尼非卡兰分步给药,加用美西律治疗电风暴的效果。44例反复发作快速性室性心动过速(VT)的患者,给予尼非卡兰治疗后,28例的VT得到了完全控制,包括6例胺碘酮治疗无效的患者。剩下的16例中,9例尼非卡兰治疗部分有效,但不能抑制VT的发生,加用美西律后预防了其中5例(5/9)的发作。故使用尼非卡兰和美西律分步治疗,预防室性快速性心律失常的有效率为75%(33/44)。33例患者使用尼非卡兰(17±14)天,其中有1例病人因美西律引起神经性不良反应而停药。33例中,17例接受了导管消融治疗,出院时,20例接受索他洛尓、5例接受贝普地尔、3例口服胺碘酮、1例口服美西律治疗；15例患者开始使用β受体阻滞剂,7例在入院时就使用了β受体阻滞剂的患者增加了β受体阻滞剂的剂量。出院随访(48±32)个月,8例复发,再次接受尼非卡兰和美西律的分步治疗,6例有效。

王江友等[15]报道1例35岁的男性患者,诊断为心脏瓣膜病：主动脉二瓣化畸形伴主动脉瓣重度狭窄并中度关闭不全,心脏致密化不全。入院后因心功能差,血氧饱和度难以维持,行气管插管后,突发VT、心室扑动、VF、血压下降,给予可达龙、利多卡因、艾司洛尔及多次电除颤及电复律,患者仍反复发作VT/VF,当给予尼非卡兰(12 mg负荷量,0.4 mg·kg－1·h－1维持)治疗,4 min后患者转复为窦律,维持24 h后停药,VT/VF不再发作,延长的QT间期30 min后恢复正常。肖红艳等[16]报道了1例44岁的男性患者,因扩张型心肌病、心力衰竭等待心脏移植,在此期间多次出现电风暴,经电除颤和多种抗心律失常药物使用,不能控制VT发作,改为尼非卡兰能转复或控制VT的发生,当再改为胺碘酮时,VT再发,遂用尼非卡兰维持治疗31天,最终因病人发生院内血行感染,放弃治疗。

陈静等[17]观察了心内科重症监护室采用常规抗心律失常药物(胺碘酮、利多卡因)治疗无效的心室电风暴患者45例,使用尼非卡兰(负荷量0.2～0.3 mg·kg,维持量0.2～0.5 mg·kg－1·h－1)的效果。经给予尼非卡兰后,28例患者心律转复,且24 h内未再发作,有效率为62.2%(28/45)；转复时间为(8.71±5.47)min。45例中急性心肌梗死23例、心肌病16例,心脏瓣膜病3例,病毒性心肌炎2例,主动脉夹层1例。提示尼非卡兰对多种心脏病并发的电风暴具有一定的有效性和安全性[(3例电风暴终止后发生Tdp,经停药及对症处理,成功终止]。

2.3 心肺复苏 Harayama等[18]回顾分析尼非卡兰和胺碘酮治疗的院外转诊的因VF引起的心肺停止而进行的心肺复苏效果。25例患者中,男性20例、女性5例,年龄(61.1±16.4)岁。所有病人实施了气管插管和静脉滴注肾上腺素治疗,14例接受尼非卡兰,11例接受胺碘酮治疗,尼非卡兰和胺碘酮使患者自主循环恢复率和出院存活率之间没有显著差别(分别为5/14 vs 4/11,P＝0.97；4/14 vs 2/11,P＝0.89)；而尼非卡兰恢复自主循环时间明显缩短[(6.0±6.6)min vs(20.3±10.0)min,P＜0.05]。

Amino等[19]利用日本医学文献学会、Pub Med和Scopus数据库查阅文献,系统评价日本国内尼非卡兰和胺碘酮以及不同剂量胺碘酮对心肺复苏的效果。共有9项研究(310例)比较了尼非卡兰和胺碘酮的疗效,结果显示尼非卡兰和胺碘酮在预防电风暴和心肺复苏的除颤效应上具有相同的疗效(分别为67%vs 67%,60%vs 54%)；而使用胺碘酮后分别有9.5%和5.3%的患者发生了低血压和心动过缓。使用尼非卡兰1.4%(1例)的患者发生Tdp。日本SOSKANTO 2012研究[20]从16 164例院外心脏骤停的病例中,筛选出500例因VT/VF引起休克的患者使用了单一抗心律失常药物治疗,对其进行分析。将患者分为利多卡因组73例、尼非卡兰组47例、胺碘酮≤150 mg组173例、胺碘酮300 mg组207例,多元分析比较3组与利多卡因组的疗效,结果表明采用胺碘酮150 mg和尼非卡兰治疗的患者到入院存活的OR值显著高于利多卡因[OR值分别为3.09(95%CI：1.55～6.16；3.21(95%CI：1.38～7.44)；P均＜0.01]；胺碘酮300 mg和尼非卡兰治疗的患者至入院存活OR值没有差别[1.78(95%CI：0.93～3.51,P＝0.10]。与利多卡因组相比,其他3组24 h存活的OR值明显增高(OR值分别为6.68,4.86,2.97)。结果提示尼非卡兰和胺碘酮改善心肺复苏患者24 h存活的效果相当。

Fukuda等[21]采用日本诊断程序结合住院病人资料,进行回顾性队列研究,2 961例病人在院外经历过心源性心脏骤停,在院内发生过VF而存活的患者按使用药物种类分为胺碘酮组(n＝2 353)和尼非卡兰组(n＝608),并由此产生525对倾向评分配对(配对组)。在配对组中,尼非卡兰的入院率高于胺碘酮组(75.6%vs 69.3%,相差6.3%；95%CI：0.9～11.7)；当将院外使用尼非卡兰/胺腆酮作为一个变量分析时,发现尼非卡兰能改善入院率(22%,95%CI：11.9～32.4),但是两种药物改善住院死亡率无差别(81.5%vs 82.1%,相差－0.16；95%CI：－5.2～4.1)。变量分析表明尼非卡兰的使用与住院死亡率降低无关(6.2%,95%CI：－2.4～14.8)。

Sato等[22]对胺碘酮和尼非卡兰治疗电击无效性VF和无脉性VT的效果进行荟萃分析,资料来源于Pub Med、Cochane Central Register of Controlled Trial和Lgaku Chou Zasshi,33例病人入选分析。结果显示,与对照治疗相比,胺碘酮不改善短期和长期存活(OR分别为1.25,95%CI：0.91～1.71；1.00,95%CI：0.63～1.57)；而尼非卡兰则明显改善短期和长期存活(OR分别为3.23,95%CI：2.21～4.72；1.88,95%CI：1.36～2.59)。但尼非卡兰和胺碘酮治疗在改善短期和长期存活方面没有显著差别(OR分别为0.85,95%CI：0.63～0.15；1.25,95%CI：0.67～2.31)。

3 不良反应

使用尼非卡兰的主要不良反应为Tdp。尼非卡兰静脉灌注后,常常引起患者QT间期或QTc间期的延长,这是其药理作用,也是其抗心律失常的机制发生的表现[23],但有极少的病人会引发Tdp。Hu等[2]报道对51例持续房颤合并预激患者使用尼非卡兰转复房颤为窦律时,只有1例女性,58岁的患者发生了Tdp,该患者当时有低血钾(3.0 mmol/L)的表现,经给予硫酸镁和起搏治疗(房颤转复时,心率40次/分),Tdp得到控制。杜春蕾等[7]报道尼非卡兰转复急性心肌梗死新发房颤时发生了1例Tdp(1/52),经停药好转。何利伟等[9]在房颤射频消融术中,对未转复房颤的患者,使用尼非卡兰后有1例发生VF(1/41),经电转复为窦律。

陈静等[17]采用尼非卡兰治疗心室电风暴,45例患者,28例电风暴得到控制,在3例患者成功转复后出现了Tdp,即刻停用尼非卡兰,并予异丙肾上腺素及电复律治疗,均成功终止。此3例病人,在使用尼非卡兰前均使用了胺碘酮300 mg,其中2例还同时使用了利多卡因及艾司洛尔,可能系药物的叠加作用促进了Tdp的发生。Amino等[20]综述尼非卡兰治疗71例心肺复苏患者时,有1例病人发生了Tdp(1.4%)。

Zhai等[12]观察了不同剂量尼非卡兰(0.5、0.4和0.3 mg/kg负荷量)对房颤射频消融术后仍为房颤的患者转复时的不良反应,发现VF/Tdp的发生率分别为10.0%(11/110)、1.8%(2/110)、0；而多形性室性早搏/非持续性VT的发生 率 分 别 为13.6%(15/110)、6.4%(7/110)、1.8%(2/110)。提示尼非卡兰的不良反应与其剂量有关,从安全性和有效性上看,故推荐0.4 mg/kg的负荷量。

尼非卡兰终止心动过速后出现的长间歇或窦性心动过缓不应完全归为其不良反应,此现象可能还与心脏基础疾病相关,临床医师应注意这一现象的发生并采用相应的防范措施。