固体分散体载体材料研究新进展

杜鹏，王璐璐，郑稳生，蒋建东

·综述·

固体分散体载体材料研究新进展

杜鹏，王璐璐，郑稳生，蒋建东

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所制剂室

随着组合化学和高通量筛选方法的进步，人们发现了越来越多具有药理作用的活性化合物。然而，其中约 70%存在溶解性差、生物利用度低等问题[1]。改善药物的溶出度和口服生物利用度是新药研发的关键问题。目前，用来改善难溶性药物溶出度和溶出速率的方法主要有环糊精包合、制备固体分散体（SD）、合成前体药物、采用自微乳化技术等[2-5]。其中，固体分散技术是改善药物释放、提高胃肠道吸收和口服生物利用度的最成功的技术之一。固体分散体是指将药物以分子、无定形、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统[6-7]。固体分散体的制备方法主要有溶剂法、熔融法、研磨法、溶剂喷雾干燥法或冷冻干燥法等。相比于其他增溶技术，固体分散技术操作简单、制备工艺成熟，目前已有多个产品上市。例如由 Merck 公司开发的治疗丙型肝炎药物 Zepatier，其以 HPMC 为载体，采用喷雾干燥法制备了艾尔巴韦格拉瑞韦固体分散体，增加了药物的溶解度，从而发挥更好的治疗丙型肝炎作用[8-9]。另如在美国批准上市的 Mavyret，其采用固体分散技术显著改善了glecaprevir 以及 pibrentasvir 两种组分的不良反应[9]。

益生元（prebiotics）是指可以选择性地促进宿主肠道内有益菌生长繁殖且不被宿主消化的物质，其可通过增加有益菌繁殖、抑制有害菌生长，达到调节肠道菌群，促进机体健康的目的。目前研究较多的益生元主要为多糖，常见的益生元有低聚果糖、低聚木糖、β-葡聚糖、果胶和菊粉等[10-11]。益生元也较为广泛地用作制备固体分散体的载体材料。以益生元作为载体材料的固体分散体，可结合药物促吸收和肠道菌调节作用，有望在疾病治疗，特别是慢病治疗中发挥作用。现对固体分散体载体材料的研究进展，特别是益生元的研究进行综述。

1 传统的固体分散体载体材料

固体分散体载体材料按时间顺序分为前三代载体材料和新型无机载体材料。

第一代载体材料主要为尿素、糖类和有机酸。固体分散体最早由 Sekiguchi等[12]在 1964 年提出，研究者以尿素为高水溶性载体材料制备了难溶性药物氯霉素固体分散体，发现制备共融混合物可提高药物释放速度，从而提高难溶性药物的生物利用度。之后，固体分散技术被广泛研究及应用。如 Levy[13]和 Kanig[14]开发了新型固体分散系统，其以甘露醇为载体，通过分子分散制备固体分散体。Wang 等[15]以甜菊醇糖苷（STE）为载体，制备了根皮素（PT）固体分散体，相比于 PT 和 STE 形成的胶束，STE-PT 固体分散体可显著提高 PT 的溶解度和溶出速率。第一代固体分散体特点表现为，载体为结晶，热力学稳定性好，但是无法实现药物的快速释放，并且第一代载体由于具有固体晶型而导致载药量较低，因此这类材料不再作为制备固体分散体的首选辅料。

第二代载体材料主要是指合成高分子材料，包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、聚甲基丙烯酸酯，以及来源于天然产物的聚合物，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乙基纤维素（EC）、羟丙基纤维素（HPC）和淀粉衍生物糊精等[16]。这些载体为非晶型载体，活性药物成分以分子水平分散在载体中而形成无定形状态。制剂在溶剂中崩解后易形成混悬液，从而使药物粒子更分散，进而提高溶出速度[17-18]。而且，无定形态是药物分子的高能态，表面自由能大，药物无定形态的溶解度比其结晶形式高出数倍，因此非晶固体分散体被认为是解决难溶性药物最有力的策略之一[18]。Teoh 等[19]通过实验证明以 HPMC 为载体材料制备呋喃妥因固体分散体，在载体和药物比例为 7:3 条件下可显著提高呋喃妥因的溶出速率。Zhao 等[20]以PEG为载体材料制备穿心莲内酯（AG）固体分散体（PEG-AG-SD），采用傅里叶红外光谱（FT-IR）进行表征，确证形成 SD，实验证实 PEG-AG-SD 可显著改善 AG 的溶出速率。Danda 等[21]采用 PVP/VA64 为载体材料，采用溶剂蒸发法制备了难溶性药物泊沙康唑固体分散体，载药量为 20%，实验表明药物以无定形态存在，溶解性和溶出度显著提高。另一项研究采用 PVP 为载体制备了灰黄霉素和白藜芦醇的固体分散体，FT-IR、差示扫描量热法（DSC）和 X-射线衍射法（XRD）对聚合物和药物混溶性进行表征证明其形成无定形固体分散体（ASD），加速实验证实 PVP 具有抑制药物结晶的作用，从而增加了固体分散体的稳定性[22]。Fan 等[23]选用 HPMC 制备了姜黄素非晶态固体分散体，研究表明 HPMC 作为载体对无定形固体分散体有抑晶作用，从而提高了姜黄素的溶解性和固体分散体的稳定性。相比于第一代载体材料，第二代载体材料可更好地降低药物粒度，使药物在固体分散体中以无定形态存在，可显著提高药物溶解度，有些载体还具备良好的抑晶作用，可提高固体分散体的稳定性。

第三代固体分散体材料以表面活性剂、聚合物联用、聚合物与表面活性剂联用为代表。如inutec SP1、compritol 888 ATO、gelucire 44/14[24]和泊洛沙姆 407[25]等。近年来，随着聚合物和表面活性剂的不断发展，第三代固体分散体载体材料的运用越来越广泛。新型聚合物有羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯[HPMCAS(MF)、HPMCAS(HF)]，甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物（Eudragit L、Eudragit S）、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMC P55）等。新型表面活性剂包括聚乙二醇羟基硬脂酸酯（solutol HS 15）、维生素 E 聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（TPGS）、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（soluplus）等[26]。Seo 等[27]以solutol HS 15 为载体制备了姜黄素固体分散体，采用 DSC 等方法验证了形成的固体分散体中姜黄素呈无定形态。当药物与载体质量比为 1:10 时，1 小时内药物累积释放度可达 90%。药代动力学研究结果显示，姜黄素生物利用度显著提高。杨蓓蓓等[26]通过构建聚合物-表面活性剂二元体系药物固体分散体，显著提高药物的生物利用度。另一项研究表明，以soluplus 为载体，采用热熔挤出法制备的辛伐他汀（SIM）固体分散体（SIM/soluplus SD），其中药物的溶解度和溶出速度显著高于 SIM 原料药，药物的稳定性也显著提高[28]。Sharma 和Singh[29]用 gelucire50/13 和 PVP 作为载体，运用溶剂蒸发法制备依折麦布固体分散体，体外溶出实验显示其中药物的溶解性显著提高。

目前，新型无机载体材料在固体分散体制备中的应用逐渐受到关注。硅酸铝镁是一种多孔无定形细小颗粒，可与药物共研磨，使药物呈无定形态，从而提高药物的生物利用度，具有操作简单、效果优良的特点。Kallakunta 等[30]综述了多种难溶性药物分散于 PEG8000 和脂肪酸甘油酯中，加入硅酸铝镁作为载体制备固体分散体，难溶性药物的溶出速度显著提高。介孔二氧化硅（MS）为直径在 2 ～ 5 nm 的新型无机材料。MS 表面具有丰富的硅羟基，可通过形成分子内或分子间氢键，增加体系的稳定性。Huang 等[31]以 MS 为载体材料，制备了芹黄素固体分散体以提高药物溶解度和口服生物利用度，DSC 及 FT-IR 法对其进行表征，结果表明 MS 有着良好的固体分散作用，体内研究显示，芹黄素固体分散体中药物的药时曲线下面积比原料药增加了 8.32 倍。介孔碳酸镁（MMC）有着孔隙小、孔径率高、比表面积大及分散性好的特点，可用来提高难溶性药物的溶解度。Zhang 等[32]以 MMC 为载体，制备了布洛芬固体分散体。结果表明，该固体分散体中布洛芬具有良好的溶出特性。Yang 等[33]研究了 MMC 和 HPMC 的协同作用，结果表明 MMC 与 HPMC 联合使用，可提高难溶性药物的过饱态，增加药物药时曲线下面积（）。

2 以益生元为载体的固体分散体研究

益生元系指不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质[34]。

2.1 益生元为载体的固体分散体

一项研究表明菊粉可作为分散载体制备菊粉-地西泮固体分散体[35]。van Drooge 等[36]制备了菊粉-四氢大麻酚固体分散体，从而提高药物的溶解度和溶出度。一项研究表明菊粉可作为 BCS IV 类药物 TMC240 的载体制备固体分散体，体外溶出和动物实验证实，TMC240-菊粉固体分散体可有效提高药物的溶解度、溶出速度和药效[37]。De Mohac等[38]以甘露醇和菊粉为原料，通过添加不同比例的聚甲基丙烯酸甲酯和邻苯二甲酸纤维素等辅料，制备了一种多组分伊立替康固体分散体。另一项工作采用植物糖原作为载体，制备姜黄素固体分散体，并对该固体分散体进行了溶出实验和细胞水平上的药效试验，结果表明，相比于原料药，糖原-姜黄素固体分散体药效更为显著[39]。Shamornsak 等[40]用果胶制备了一种吲哚美辛无定形固体分散体，药物溶出度显著增加。

2.2 益生元的药理作用研究

菊粉是一种广泛存在于自然界的果聚糖类植物多糖，具有广泛的生物活性，如作为益生元改善肠道微生物环境、调节血糖、调节血脂、抗氧化、抗癌、免疫调节等，也可应用于食品工业中的增稠剂、甜味剂和保水剂。同时菊粉也作为载体材料应用于药剂学领域。Del Fabbro 等[41]研究报道，菊粉可以通过调节肠道菌群来缓解肠黏膜炎症，增加肠道通透性，因此采用菊粉等益生元调节炎症性肠病（IBD）患者的肠道菌群被认为是一种新的 IBD 治疗方案。最近一项研究报道，在饮食中添加菊粉丙酸酯，可调节肠道菌群，从而治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）[42]，为 NAFLD 的防治提供了一个新的思路。另外，越来越多的证据表明，肠道菌群在控制肿瘤的生长和治疗当中起到重要作用。Li 等[43]的研究表明，将菊粉加入 C57BL/6 小鼠的饮食中可诱导抗肿瘤免疫反应的发生并抑制突变型黑色素瘤的生长，他们的研究还发现菊粉可缓解结肠炎症，降低结肠癌的发生率。

植物多糖具有良好的生物相容性，并可进行各种化学修饰，适用于抗肿瘤药物纳米载体的制备及靶向药物递送载体构建[44]。Xie 和 Yao[45]研究表明，通过选用辛烯基琥珀酸酯羟丙基植物糖原作为载体制备姜黄素固体分散体，在增加姜黄素溶解度的同时，可通过植物糖原的作用来抑制幽门螺旋杆菌生长和发育。另一项研究发现，采用植物糖原作为固体分散体载体，可以提高 Caco-2 细胞的单层渗透作用进而提高药物的溶出和渗透[46]。

植物多糖也具备一定的免疫调节、抗肿瘤和降血糖作用。其通过增加肠道免疫球蛋白 IgG 抗体，发挥抗病毒、中和毒素等作用，并且可促进肠道有益菌生长，改善肠道免疫环境。通过调节 Th1/Th2 淋巴细胞亚群平衡，改善机体免疫应答，提高机体免疫力[47-48]。有研究表明，人参多糖可通过调节 Th1/Th2 辅助细胞发挥免疫调节作用[49]。Xu等[50]对山茱萸多糖的降糖作用进行研究，结果表明，山茱萸多糖能够通过调节胰腺内的 JNK/p38 通路而发挥显著的降血糖作用，改善体内血糖代谢。植物多糖果胶也具有益生元作用，如降低体内胆固醇、血糖水平，抗炎、抗肿瘤、促进有益菌生长等。一项研究发现，果胶对硫酸葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠的炎症性肠病通过调节肠道菌群发挥一定的治疗作用，降低促炎因子 CAM-1 等表达[51]。Chen 和 Yao[46]对果胶抗癌活性进行了研究，结果表明果胶抑制 GAL-3 蛋白的表达，促进细胞凋亡，抑制癌细胞迁移的转移，显示出良好的抗结肠癌潜力。

菊粉、植物多糖、果胶等益生元已广泛应用于多种递送系统的构建，在发挥载体材料作用的同时也发挥它们自身的生物活性，从而有利于增加药物的药效和减轻药物的不良反应。

3 小结和展望

固体分散体是提高水难溶性药物的生物利用度最有效的方法之一。随着新材料、新技术的出现，用作固体分散体的载体材料也在不断进步，例如，从第一代向第三代载体材料的发展以及新型无机载体材料的运用。多糖类物质是固体分散体制备中应用较为广泛的载体材料，同时，多糖调节肠道菌群的益生元作用受到广泛关注，是目前科学界研究的热点之一。低聚糖类，包括低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、菊粉等是重要的益生元物质。近年来，肠道菌群得到深入研究，其对人类健康及疾病的影响受到广泛关注。以益生元为载体材料的固体分散体不但可以增加药物的溶出和吸收，还可通过调节肠道菌群，达到协同的药理作用。益生元结合固体分散体研究可能会成为该领域的一个热点。但是，益生元调节肠道菌群的分子机制尚不完全明确，如何将益生元和固体分散体更有效地结合在一起，以提高药物的治疗效果还需进行深入研究。

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中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目（2016-I2M-1-011）

王璐璐，Email：wanglulu@imm.ac.cn

2021-02-08

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.04.008