将临床需求转化成开发研究的探索

陈 颖，侯宁宁，陈荣荣，任晋生，罗兴洪

(江苏先声药业有限公司，转化医学与创新药物国家重点实验室，南京 210042)

转化医学(translational medicine)最早于1966年提出[1]并不断发展和完善。现代研究认为，转化医学是药学研究与医学研究之间的联系科学，是将基础研究尽快转化成临床医疗，同时根据临床应用的需求提出反馈性、前瞻性的基础研究方向，用以指导基础研究和开发研究，从而实现由实验室到临床研究之间的相互转化，让科技成果尽快转化成生产力，并为临床患者的预防、诊断、治疗及预后评估提供帮助[2]。目前我国转化医学多为理论探讨，实践研究还略显不足[3]。本文总结了一些在临床需求转化开发研究方面的探索，以期为后续转化医学研究提供借鉴。

1 临床需求转化为创新开发

1.1 依达拉奉右莰醇注射液：延长治疗时间窗

缺血性脑卒中是常见的神经内科疾病，由多种原因引发的脑部供血障碍会导致不可逆的损伤，使组织缺氧、缺血性坏死[4]。中老年为该病的高发人群，该病主要在患者安静或睡眠中发病，病情严重时会出现意识障碍，引发脑疝，更甚者会导致死亡。有研究表明部分缺血性脑卒中患者预后不良，脑部存在炎症反应会导致大脑神经的迟发性神经元损伤[5]。脑卒中具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多的特点，每年给我国带来的社会经济负担达400多亿元[6]。

脑卒中治疗最大的难点在于发病急，治疗不及时会导致患者瘫痪甚至死亡。以前药物的治疗时间窗只有6 h[7]，部分患者发病后送至医院时已错失最佳治疗时间，超过治疗窗后治疗风险会加大，因此开发治疗时间窗更长的药物成为临床迫切需求。2004年依达拉奉注射液的成功开发将治疗时间窗延长到了24 h，300多万病例应用证明依达拉奉注射液临床有效，但由于其治疗缺乏特异性，临床疗效仍有提高的空间。

脑缺血损伤的病理生理机制复杂，且脑卒中为瀑布级联反应，因此单靠1种药物治疗难以有效阻断整个复杂过程，而国际脑卒中神经保护剂的研究中仅有依达拉奉成功开发。基于此，本实验室的研发团队在掌握了依达拉奉注射液的临床优势及不足后，独创性提出复方药物协同治疗的策略，开展依达拉奉右莰醇注射液的研究。基于卒中病理过程中自由基与炎性互生循环的机制，确定了依达拉奉与右莰醇治疗上的协同作用；基于系统组方比例筛选和数学模型统计分析，确定了依达拉奉与右莰醇的最优配比为4∶1。复方成份同时作用于卒中后的自由基及炎性因子，从2条途径阻断脑缺血引起的病理变化过程，发挥对脑缺血损伤的协同治疗作用。在增强药物疗效的基础上，降低了依达拉奉的使用量，也降低了依达拉奉的肝、肾毒性风险，提高了依达拉奉的使用安全性；治疗窗从24 h延长至48 h，满足临床需求；残障率降低19.2%，减轻了患者医疗负担和社会压力。2016年底完成Ⅱ、Ⅲ期临床研究，并达到预期主要疗效终点；2020年新药上市，迅速实现产业化。依达拉奉右莰醇注射液是全球首个获批上市的脑卒中多靶点神经保护药，也是该领域5年内唯一获批新药，创造了较大的经济和社会效益。

1.2 聚乙二醇化重组人血管内皮抑制素:延长药品半衰期，提高患者用药依从性

临床上部分药物半衰期较短，为维持体内药物浓度，需要增加给药次数或延长疗程，这就提高了用药方案的复杂性，增加了患者用药难度，进一步导致患者用药依从性差，且药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)风险增加[8]。

重组人血管内皮抑制素是一类抗肿瘤分子靶向药物，于2005年获批上市用于治疗非小细胞肺癌[9]，可通过抑制血管内皮细胞迁移和肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。重组人血管内皮抑制素具有抗菌谱广、疗效确切、毒副作用小等优点，但和大多数多肽、蛋白类药物类似，口服和透皮给药时生物利用度低，体内半衰期较短，约1～2 h，且容易被代谢或降解。临床治疗时大多通过增加静脉点滴时间或静脉注射频率来维持血药浓度，给患者带来痛苦和不便，同时也增加了发生注射相关并发症的可能[10]。

为解决频繁用药的临床难题，将提高患者依从性的临床需求转化成创新研究，本实验室用聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修饰重组人血管内皮抑制素。与原药相比，PEG修饰后的重组人血管内皮抑制素溶解性增加、蛋白质免疫原性降低、肾小球滤过率降低、体内药物保留时间延长[11]、免受蛋白酶降解[12]，并且表现出良好的体外抗内皮细胞增殖活性。由此可见PEG修饰能在不改变重组人血管内皮抑制素的蛋白质结构情况下，提高其体外稳定性且不影响生物学活性[13]。研究显示，通过PEG单一定点修饰，内皮抑制素在动物体内的半衰期能延长约7倍，且不影响药效发挥。由此推测，聚乙二醇化重组人血管内皮抑制素(PEGylated recombinant human endostatin，PEG-ENDO)可显著延长药物半衰期，提高药效，满足临床患者用药需求。目前该1类创新药已进入Ⅱ期临床研究，预计将在2023年成功上市。

1.3 硝苯地平控释片：维持血药浓度平稳

高血压是我国患病率较高、致残率较高、疾病负担较重的慢性非传染性疾病之一。高血压是“无声的杀手”，若患者血压水平控制不理想，可引起高血压脑出血及高血压心脏病等，对患者生命健康构成严重威胁[14]。

硝苯地平是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，是目前公认安全有效的一线降压药物之一,也可用于治疗冠心病与心绞痛[15]。硝苯地平普通制剂药效维持时间短，患者容易出现血压大幅波动情况，并且可能会反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等ADR；硝苯地平缓释片按一级速率释放药物，初始释放量大(有时可能超过理想的血药浓度范围),随后非恒速释放，释药速度会越来越慢，可有效延长药物作用效果。但一般缓释剂型在一次服药后16～18 h会低于有效血药浓度范围,致药物谷峰比值(top of the peak/peak valley，T/P)降低,因此仍需增加每天服用次数。

为了满足“减少服药次数，维持血药浓度平稳”的临床需求，本实验室采用渗透泵系统(gastro-intestinal therapy system,GITS)控释技术对硝苯地平剂型进行创新性研究，使硝苯地平以恒定速度释放入血，保持血药浓度相对稳定，平稳降压，且不改变血压变化的昼夜规律。在一项治疗原发性高血压患者的疗效对比研究中，硝苯地平控释片组总有效率高于缓释片组(P<0.05)，分别为93.18%和76.74%，硝苯地平控释片的降压效果更好，且不良反应更少(P<0.05)[16]。硝苯地平控释片作为第三代药物制剂，效果优于硝苯地平片以及硝苯地平缓释片，能明显减少ADR，维持较长时间的体内药物有效浓度，克服频繁给药的弊端，减少用药总剂量，从而提高患者服药的依从性。

2 临床发现转化成科学研究

2.1 将临床用药的不良反应转化开发成创新药

一些创新药的研究开发来源于临床试验中发现的药品毒副作用。西地那非是强效的磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDE)抑制剂，可选择性抑制PDE-5，具有良好的扩张血管和防止血凝作用[17]，因此最初被作为治疗冠心病、心绞痛的创新药进行研究。然而，临床试验并没有取得预期效果。

在这项临床研究中，研究者发现患者在服用西地那非后会出现异常勃起的现象，并基于此提出新的假设，将该不良反应转化成新药研究。研究表明，PDE-5也存在于阴茎海绵体平滑肌中，因此西地那非不仅可作用于某些大血管，其舒张效应还会影响阴茎海绵体平滑肌。在适当刺激下，海绵体平滑肌会释放NO，西地那非通过影响后续通路，可使海绵体平滑肌的舒张程度相应增强、海绵体血流量增加，进而诱发勃起[18]。1998年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)正式批准西地那非作为首款治疗勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)的药品，在全球创造了巨大的市场。

2.2 将临床用药过程中新发现转化开发成新的适应症

原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome,pSS)是一种主要累及外分泌腺的慢性、系统性、自身免疫性疾病，常见临床表现为口干、眼干、疲劳和关节痛等[19]。超过80%的患者会出现这些症状，严重影响患者生活质量。2015年我国pSS的患病率为0.33%～0.77%[20]，而到了2019年，以14亿人口计算，pSS患者可达462万～1078万例，且女性更为高发，男女患病比例为1∶22.9[21]。

临床上治疗pSS多为经验性治疗，如采用给予涎液和泪液的方式来改善口干和眼干的症状，使用非甾体抗炎镇痛类药物来减轻肌肉、关节疼痛等。这些治疗方法在一定程度上可以缓解患者症状，但不能真正阻止疾病进程，且对于累及其他重要脏器的患者疗效不佳。全球目前有20多种针对pSS治疗的化学和生物制剂处于研发阶段，但由于pSS发病机制尚不明确，研发进展缓慢，目前尚无相关药物获批pSS适应症，相关领域仍缺乏特异性治疗药物，因此推进治疗pSS的高效药物研发存在迫切临床需求。

艾拉莫德片作为国内1.1类创新药于2011年获批上市，可抑制B淋巴细胞产生免疫球蛋白和部分炎症因子的产生，如白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，适用于治疗类风湿关节炎。在临床应用过程中，该药品表现出良好的pSS治疗效果。进一步的机制研究表明，B淋巴细胞的过度活化在pSS中扮演了重要角色。艾拉莫德可通过调节PKC/Egr-1途径抑制B淋巴细胞产生免疫球蛋白[22]，同时抑制IL-17及NF-κB信号通路，提示该药品具有治疗pSS的机制基础[23-24]，其用于治疗pSS的新药临床试验申请于2020年获得批准，目前该项目已进入Ⅱ期新药临床试验。现有研究结果表明，艾拉莫德作为一种新型小分子免疫调节剂，可抑制免疫球蛋白的合成及炎症因子产生、调控免疫球蛋白亚群的水平(呈剂量依赖性)、抑制载脂蛋白Ⅱ抗体水平，有效改善患者疾病活动度及各项指标，且具有良好的安全性，证实了艾拉莫德对pSS的治疗价值。艾拉莫德有望成为国内首个用于治疗pSS的药物，为目前pSS临床药物治疗寻找到更佳的临床疗效出路。

重组人血管内皮抑制素适用于治疗非小细胞肺癌，临床上对胸腹水、黑色素瘤、结直肠癌等也有一定治疗效果。本实验室根据这些临床发现进行适应症的拓展研究，目前重组人血管内皮抑制素治疗胸腹水已进入Ⅲ期临床研究[25]，治疗黑色素瘤已纳入《中国临床肿瘤学会黑色素瘤诊疗指南2020》[26]，治疗结直肠癌已纳入《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》[27]。

3 讨论

基于临床需求转化成的创新药研发市场潜力巨大，尚未满足的临床需求是药品开发的本源，也是转化医学的精髓。因此，从事新药研究的科研院所和企业不能闭门造车，要与临床医疗机构加强合作，只有确切了解临床需求并将其转化成实验研究、创新研究，才能真正研发出患者最需要的创新药品。

临床医师在用药过程中要多观察、多思考。临床医师在用药时不仅要观察患者的治疗效果，还需密切关注是否出现了ADR、新不良反应或对患者其他病症有治疗效果。临床医师最了解患者需求且掌握大量临床用药信息，可基于这些信息思考所出现的不良反应或新疗效是否为偶然现象，以及有没有进一步转化、开发成新药的可能。

转化医学的渗透与应用不乏实例，这些例子都体现了转化医学理念的精髓，即凝练临床问题，推动研究成果转化为临床应用，加快产业化市场化，最终解决问题、造福患者[28]。

以转化医学为基础的新技术正在大幅提高药物研究水平和效率。药物设计将告别大规模高通量筛选的现状，增加药物发现新途径。转化医学通过加强生命科学研究的科学家、药学家及临床医师之间的合作，运用现代化的生命科学手段和方法，更合理地设计与研发药物，解决临床医学问题，加速药物研发及临床医学形成新的发展模式，提高人类健康水平。

总之，以临床治疗需求为导向，以患者为中心，才能研究出临床急需、真正满足患者需要的创新产品。